盧文德

【摘要】 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MA）是一類具有12～22個(gè)碳內(nèi)酯環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)的較為龐大的抗生素類群，該藥目前已被臨床廣泛應(yīng)用于對慢性氣道炎癥性疾病的治療。本次筆者就MA的發(fā)展與作用機(jī)制、慢性氣道炎癥性疾病的作用與療效、長期應(yīng)用MA的副反應(yīng)及耐藥微生物出現(xiàn)等問題進(jìn)行了綜述，分析了該類藥物的發(fā)展?fàn)顩r、對慢性氣道炎性疾病的治療作用及其用藥的長期療效與安全性。提出了臨床還需更多證據(jù)支持將MA用于治療慢性氣道炎癥性疾病的長期療效與用藥安全性，并依據(jù)部分學(xué)者認(rèn)為MA抗炎與抗菌功效是相互獨(dú)立的觀點(diǎn)，提出了研發(fā)新型抗炎藥物的可能。

【關(guān)鍵詞】 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素; 慢性氣道炎性疾病; 非抗感染

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.092 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）05-0-03

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MA）是一類具有12～22個(gè)碳內(nèi)酯環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)的較為龐大的抗生素類群，已被用于臨床治療慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。該藥作為臨床應(yīng)用較廣的抗菌藥，其共性表現(xiàn)為內(nèi)部構(gòu)造均為大環(huán)內(nèi)酯、均可阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)生成與能抑制細(xì)菌生成和殺滅細(xì)菌的作用。臨床當(dāng)前經(jīng)對MA結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步改進(jìn)而增強(qiáng)了該類藥物對酸的穩(wěn)定性，使得大環(huán)內(nèi)酯的生物利用度得以大幅提升，以及其在人體內(nèi)半衰期得到了延長。該類藥物的抗菌譜主要為革蘭陽性菌、部分陰性菌與非典型病原體。隨著當(dāng)前我國醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展與臨床對MA的認(rèn)知不斷深入，發(fā)現(xiàn)其不僅在感染性疾病中具備確切療效，還具有類似激素類藥物的抗炎作用。該類藥物抗炎活性的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用范圍[3]。本次筆者就對MA治療慢性氣道炎性疾病相關(guān)研究情況綜述如下。

1 MA的發(fā)展與作用機(jī)制

MA是從鏈霉菌分離出來的一類抗生素，可按組成大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的碳原子數(shù)進(jìn)一步分為14、15和16元環(huán)MA，其中14與15元MA因其抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用而日益受到研究者及臨床醫(yī)師的關(guān)注和肯定[4-6]。MA首次適用于臨床開始于20世紀(jì)50年代，其中紅霉素和泰樂霉素等藥物是首次應(yīng)用MA的代表藥物。紅霉素是最早在臨床實(shí)踐的14元MA，對革蘭陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，故在臨床主要針對肺炎球菌等呼吸道感染、軍團(tuán)菌與支原體肺炎等疾病，但該藥存在對酸的性能抑制不穩(wěn)、部分患者胃腸道不適與有交叉耐藥等不足而在臨床應(yīng)用受限。1987年Kudoh等采用紅霉素對彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）進(jìn)行治療獲得較為良好效果[7-8]。直至20世紀(jì)80年代被新一代MA半合成所取代，其中以克拉霉素、阿奇霉素與羅紅霉素最具標(biāo)志性，其在第一代紅霉素的基礎(chǔ)上得到了進(jìn)一步發(fā)展，在對酸的穩(wěn)定性與抗菌活性方面得到明顯改進(jìn)，具有口服效果佳、體內(nèi)分布廣、組織濃度高與半衰期長和副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)而深受臨床歡迎。由于對前兩代MA耐藥的，如肺炎鏈球菌等耐藥菌的不斷增多，更適用于臨床的第三代MA的研發(fā)也應(yīng)運(yùn)

而出。

2 MA在慢性氣道炎癥性疾病的作用

MA作為一類在臨床主要適用于對感染性疾病的治療的藥物，其藥用價(jià)值的發(fā)揮主要是快速阻斷50s核糖體中肽酰對酶活性轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。MA在呼吸系統(tǒng)中的抗炎和抗免疫作用日益受到重視，慢性氣道炎癥性疾病的急性發(fā)作多由感染引起，故其能減少此類疾病的急性發(fā)作[9-11]。MA還具抗炎功效，相關(guān)報(bào)道指出，應(yīng)用該藥可顯著降低患者體內(nèi)的諸如白介素IL-8等支氣管肺泡灌洗液、血漿及痰液中的部分特異性細(xì)胞因子。IL-8水平降低將對人體內(nèi)中性粒細(xì)胞的趨化活性直接發(fā)揮作用而促使其在氣道內(nèi)的浸潤降低，MA還可抑制TNF及GMCSF等細(xì)胞因子的生成。紅霉素可抑制中性粒細(xì)胞游走和產(chǎn)生超氧陰離子、彈性蛋白酶而降低對患者肺功能的損傷。相關(guān)報(bào)道中還提到了紅霉素能升高cAMP水平而引起其快速凋亡，且該種功能與其應(yīng)用劑量多少存在關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致該種情況的原因可能與MA治療后患者痰液中性粒細(xì)胞數(shù)目降低

有關(guān)[3]。

3 MA作用于慢性氣道炎癥性病癥的療效

3.1 細(xì)支氣管炎（DPB）

DPB這種疾病的病理特征主要表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，患者發(fā)病年齡可見于任何年齡階段與層次，其中以40～50歲年齡段最為多發(fā)，其臨床主要以連續(xù)性咳嗽咳痰及運(yùn)動后氣喘氣促為表現(xiàn)。該病當(dāng)前病因尚未完全明確，相關(guān)研究認(rèn)為可能與人類白細(xì)胞抗原有關(guān)。DPB的呼吸系統(tǒng)癥狀和病理生理改變均缺乏特異性[12]。紅霉素首次應(yīng)用于對DPB的報(bào)道在1998年Kudoh等的研究，其研究結(jié)論中明確指出應(yīng)用小劑量的紅霉素可顯著提升DPB患者的肺功能與生存率[7]。經(jīng)臨床大量數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用紅霉素、克拉霉素與羅紅霉素等14元MA于DPB療效確切，值得推薦，但相關(guān)16元MA的療效還需進(jìn)一步研究[8]。

3.2 囊性纖維化

囊性纖維化（CF）是一種在臨床與細(xì)菌學(xué)上與DPB近似的遺傳性外分泌腺疾病，并與DPB同步于MA研究。Saiman等[13]在對185例慢性假單胞菌感染的CF患者研究中證實(shí)了阿奇霉素可促進(jìn)患者肺功能好轉(zhuǎn)，但更多相關(guān)此類報(bào)告卻得出了阿奇霉素不能促進(jìn)CF兒童的FEV1好轉(zhuǎn)的結(jié)論，究其原因，可能與研究患者均為兒童、FEV1均正常有關(guān)，故使得患者FEV1好轉(zhuǎn)效果并不明顯。因阿奇霉素治療CF時(shí)還配伍有，如吸入式妥布霉素等其他有利于肺功能的藥物，使臨床對該藥功效目前仍存有分歧。

3.3 哮喘

哮喘為支氣管的一種變態(tài)炎癥反應(yīng)。相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，予以哮喘患者M(jìn)A治療，有利于減少患者對激素的需求量與減輕其氣道所出現(xiàn)的高反應(yīng)癥狀，并對病癥急性發(fā)作次數(shù)與頻率具有一定抑制效果[4]。MA并非預(yù)防與治療哮喘的常用藥物，但臨床有研究認(rèn)為，哮喘反復(fù)發(fā)作的主要因素可能與患者呼吸道肺炎呼支原體或衣原體的慢性感染相關(guān)。MA適用于哮喘可從慢性炎癥患者體內(nèi)存在對其敏感的慢性微生物感染作為應(yīng)用依據(jù)。有研究提出不同劑量的羅紅霉素聯(lián)合沙美特洛替卡松可緩解哮喘患者哮喘癥狀，故此說明羅紅霉素對哮喘患者炎性反應(yīng)的降低以及體內(nèi)IL-10水平與免疫能力的提升均具有一定功效[3]?！峨y治性哮喘診斷與處理專家共識》中明確提出小劑量的克拉霉素口服有助于難治性哮喘的治療[14]。Gotfried等[15-16]在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)使用克拉霉素有利于促進(jìn)患者肺功能好轉(zhuǎn)。在Mikailov等[17]發(fā)表的相關(guān)MA治療兒童哮喘的Meta分析顯示MA可對激素具有依賴性的哮喘患兒發(fā)揮輔助治療的功效，促進(jìn)其肺部功能好轉(zhuǎn)，且應(yīng)用MA后患兒每日對糖皮質(zhì)激素的用量需求也有所減少，其減少量隨著治療時(shí)間的增加而逐漸降低?？傊?，MA治療慢性哮喘可促進(jìn)患者肺功能與氣道高反應(yīng)性的好轉(zhuǎn)，但臨床目前對患者肺功能的改善作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）

COPD作為一種全身性慢性炎癥疾病，牽涉到多種炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子的參與[18-19]。COPD的發(fā)病人群年齡主要集中在40歲以上，MA是由鏈霉菌而生成的一類弱堿性抗生素，其中的14、15環(huán)可影響氣道炎癥。當(dāng)前有大量文獻(xiàn)指出MA可預(yù)防COPD急性加重，但Banerjee等卻認(rèn)為COPD患者長期應(yīng)用MA并不能起到減少急性加重次數(shù)的作用，故將MA應(yīng)用于對COPD患者急性加重的預(yù)防是否有效目前還需通過進(jìn)一步研究以判定[18]。

3.5 非囊性纖維化的支氣管擴(kuò)張（NCFB）與閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）

NCFB可發(fā)于任何年齡階段，患者病癥普遍呈慢性發(fā)展過程。在有關(guān)NCFB的臨床研究中，多數(shù)研究表明阿奇霉素能明顯減少痰量[20]。但阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素的治療效果也存在差異，差異雖不明顯，但相對有價(jià)值的臨床研究卻較少，但結(jié)論均趨向于MA應(yīng)用于對NCFB的治療可降低患者肺部癥狀發(fā)作次數(shù)與頻率。BOS可導(dǎo)致FEV1的進(jìn)行性下降，患者病死率可高達(dá)50%，是引起肺移植的主要因素。在患兒中以感染性BOS最為多見，感染性BOS患兒容易引起反復(fù)性的呼吸道感染，病原體最常見的主要有腺病毒與支原體兩種。Li等[21-22]研究證實(shí)阿奇霉素對治療兒童BOS有效，但當(dāng)前還較為缺乏有效性的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)支持。

4 MA應(yīng)用于慢性氣道炎癥性疾病的副反應(yīng)

4.1 長期應(yīng)用的副反應(yīng)

在相關(guān)MA治療CF長達(dá)1年的一項(xiàng)研究報(bào)告中指出，長期使用該藥除了發(fā)現(xiàn)較輕微的諸如惡心腹瀉的副反應(yīng)外，未見嚴(yán)重的副反應(yīng)癥狀，導(dǎo)致惡心腹瀉等輕微副反應(yīng)可能與MA能增強(qiáng)機(jī)體的胃蠕動有關(guān)[10]。臨床當(dāng)前對阿奇霉素的研究時(shí)間最長為2年，但應(yīng)用該藥在對患者心臟、胃腸道及耐藥微生物發(fā)生等方面與安慰組比較無顯著差異[3]。李喆宇等[23]的研究也認(rèn)為MA對患者的副反應(yīng)較輕，認(rèn)為口服紅霉素可延長心臟的復(fù)極化時(shí)間，但該研究不具普遍性與代表性。美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出警告并更新了藥物說明中強(qiáng)調(diào)了阿奇霉素可以引起心電活動異常[24-25]。

4.2 耐藥微生物的出現(xiàn)

長期應(yīng)用MA治療慢性氣道疾病可能會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。細(xì)菌對MA出現(xiàn)耐藥的主要方式有：（1）靶位的結(jié)構(gòu)改變;（2）產(chǎn)生滅活酶;（3）攝入減少;（4）外排增多。

MA作為支原體的克星，是兒童被該病菌感染后首先考慮的用藥，但有調(diào)查發(fā)現(xiàn)近年來患者對MA的耐藥性呈遞增趨勢。

MA在慢性氣道炎癥性疾病中的抗炎癥與免疫調(diào)節(jié)作用逐步被人們認(rèn)識，臨床依據(jù)MA的藥用價(jià)值而將其廣泛應(yīng)用于對慢性氣道炎的治療。CF與PIBO發(fā)病集中在兒童，而DPB、COPD與BOS發(fā)病多集中在成人，臨床依據(jù)MA的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其抗炎與免疫調(diào)節(jié)功能主要源于14與15環(huán)，而16環(huán)交酯的MA并未體現(xiàn)出明顯的抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)前臨床在對DPB患者的治療常規(guī)藥物中包括了MA，且該類藥物也被多方研究證實(shí)對慢性氣道炎具有一定的治療價(jià)值，但目前尚缺乏一個(gè)完善的機(jī)制對該藥抗炎功能予以解析。MA長時(shí)間被臨床所應(yīng)用而導(dǎo)致的耐藥性與患者機(jī)體所產(chǎn)生的副反應(yīng)及QT間期的延長，均是當(dāng)前在對該類藥物研究中所應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問題，并還需在不斷深入研究中進(jìn)一步尋求更多證據(jù)支持其長期療效與用藥安全性的觀點(diǎn)。但是，也有報(bào)道低劑量、長期使用MA可增加鏈球菌等革蘭陽性菌的耐藥性[26-27]。部分學(xué)者提出了MA既可抗炎，又能抗菌，且兩種功能并不沖突且互為補(bǔ)充，這就為以此為依據(jù)進(jìn)行新型抗炎藥物的研發(fā)創(chuàng)造了條件。

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