沈偉娟　張溢

【摘要】 目的：評價(jià)阿帕替尼低劑量口服治療晚期乳腺癌的臨床效果及不良反應(yīng)。方法：回顧性分析2016年3月-2017年12月就診于常州武進(jìn)人民醫(yī)院的晚期乳腺癌，既往接受過兩線以上化療后疾病進(jìn)展、服用阿帕替尼250 mg/d治療的16例患者臨床資料，所有患者均在接受2個周期以上治療后評價(jià)療效，觀察治療有效率、臨床獲益率、疾病進(jìn)展時間及不良反應(yīng)。結(jié)果：16例患者中位隨訪時間為8（4，11）個月，其中疾病部分緩解（PR）8例，疾病穩(wěn)定（SD）4例，疾病進(jìn)展（PD）4例，ORR為50%（8/16），DCR為75%（12/16）。不良反應(yīng)分別為高血壓31.25%（5/16）、蛋白尿18.75%（3/16）、手足綜合征31.25%（5/16）、咯血12.50%（2/16）、血小板減少25.00%（4/16）。結(jié)論：阿帕替尼在晚期乳腺癌的治療中可獲得較好的的療效和生存獲益，而且在安全性方面較好，不良反應(yīng)可控。

【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤; 靶向治療; 阿帕替尼; 轉(zhuǎn)移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.03.013 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）03-00-02

Clinical Efficacy of Low Dose Apatinib in Treating Refractory Advanced Breast Cancer/SHEN Weijuan，ZHANG Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（3）：-33

【Abstract】 Objective：To evaluate the effectiveness and safety of using low dose Apatinib in the treatment of refractory advanced breast cancer.

Method：Sixteen cases of advanced breast cancer patients who were previously treated with Anthracycline，Taxane，Gemcitabine，Capecitabine，and

250 mg/d Apatinib in our hospital from March 2016 to December 2017 were retrospectively analyzed.The time of disease progress，effective rate，clinical benefits，and side effects were observed.Result：Sixteen patients effects were evaluated after 2 periods.Follow-up visit was 8（4，11）months，8 patients exhibited partial remission，4 had stable diseases，and 4 had progressive diseases.The objective response rate is 50%（8/16）.The disease control rate was 75%（12/16）.The main side effects were hypertension 31.25%（5/16），proteinuria 18.75%（3/16），hemoptysis 18.75%（3/16），hand-foot syndrome 31.25%（5/16），hemoptysis 12.50%（2/16）.Conclusion：Apatinib can effectively and tolerably prolong survival time and improve the quality of life of patients with advanced breast cancer.

【Key words】 Breast cancer; Molecular targeted therapy; Apatinib; Metastasis

First-authors address：Changzhou Wujin Peoples Hospital，Changzhou 213000，China

乳腺癌是當(dāng)今社會中發(fā)生在女性身上的最常見的惡性腫瘤[1]。經(jīng)過全世界的醫(yī)務(wù)人員數(shù)十年的研究和努力，已經(jīng)使乳腺癌的治療療效有了非常顯著的提高，乳腺癌患者的5年復(fù)發(fā)率和10年死亡率已經(jīng)明顯降低，但是仍有少部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2-4]。阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascularendothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，作為我國自行研制成功的新型靶向藥物，在胃癌，食管癌方面的治療已取得很好的療效，安全性和耐受性均良好，在人體生物利用度高，并被CFDA批準(zhǔn)上市[5]。阿帕替尼對非小細(xì)胞肺癌、肝癌、白血病等其他癌癥的治療作用也正在研究中。隨著靶向藥物在HER-2陽性乳腺癌中的成功應(yīng)用，研究者們更希望在晚期乳腺癌患者中找到有效的治療靶點(diǎn)，以期進(jìn)一步改善其生存。本研究對常州武進(jìn)人民醫(yī)院應(yīng)用阿帕替尼治療的乳腺癌患者臨床資料回顧分析，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月-2017年12月常州武進(jìn)人民醫(yī)院乳腺外科收治的16例晚期乳腺癌患者的臨床資料，患者均為女性，年齡40～65歲，中位年齡51歲，ECOG評分<2分，肝功能、腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)和心電圖基本正常，無明顯的化療禁忌證;原發(fā)腫瘤的病理檢查類型為13例浸潤性導(dǎo)管癌，1例浸潤性乳頭狀癌，1例黏液癌，1例浸潤性小葉癌。14例患者均為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，平均無病生存期（disease-free survival，DFS）為26.8個月;2例初始治療即為晚期乳腺癌;全部病例均有可測量病灶，其中9例為肝臟，肺部，腦部等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，7例為淋巴結(jié)，骨組織或胸壁軟組織轉(zhuǎn)移;16例患者均已經(jīng)接受過含蒽環(huán)類、多西紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱、卡培他濱等二三線以上藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

1.2 方法

所有患者均接受口服艾坦（阿帕替尼）治療，250 mg/d，

4周為1個周期，2個周期后進(jìn)行療效的評價(jià)，直至病情進(jìn)展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。注意觀察患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評估標(biāo)準(zhǔn)

療效評價(jià)根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為疾病的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），治療總有效率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率（DCR）=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。藥物不良反應(yīng)的分級根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

16例患者接受阿帕替尼治療，2個周期治療后給以評價(jià)療效，中位隨訪時間為10（4，11）個月，其中部分緩解（PR）為8例，疾病穩(wěn)定（SD）為4例，疾病進(jìn)展（PD）為4例，ORR為50%（8/16），DCR為75%（12/16）。其中2例因出現(xiàn)咯血的嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥，4例患者在服用阿帕替尼4個周期后出現(xiàn)PD，

2例患者在用阿帕替尼6個周期后出現(xiàn)PD，8例患者繼續(xù)服用阿帕替尼治療，疾病出現(xiàn)緩解，未出現(xiàn)PD。

2.2 不良反應(yīng)

最常見出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)為高血壓31.25%（5/16）、蛋白尿18.75（3/16）、手足綜合征31.25%（5/16）、咯血12.50%（2/16）、血小板減少25.00%（4/16）。

3 討論

乳腺癌的產(chǎn)生及進(jìn)展是一個復(fù)雜的過程，有多種基因、多個步驟參與的過程，由于原癌基因出現(xiàn)了激活和抑癌基因出現(xiàn)了失活，導(dǎo)致細(xì)胞在生長、增殖、分化等過程中調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致形成了乳腺癌。隨著乳腺癌分子生物學(xué)研究方面的進(jìn)展，乳腺癌發(fā)病機(jī)制和信號通路的關(guān)系已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。針對血管生成信號傳導(dǎo)通路的靶向性抗腫瘤藥的研發(fā)，成了攻克乳腺癌的有效手段[6]。

阿帕替尼是一種新近開發(fā)的靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2，是口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，來抑制腫瘤血管的生成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長。作為目前國內(nèi)自行研發(fā)的抗腫瘤靶向新藥，已經(jīng)有研究表明阿帕替尼主要可以減弱多藥耐藥，抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白，使細(xì)胞內(nèi)存在的其他化療藥物的濃度值升高[7]。

本研究16例患者均為晚期乳腺癌，均接受過含紫杉類、蒽環(huán)類、卡培他濱或吉西他濱等二線以上化療藥物治療后出現(xiàn)了疾病的進(jìn)展，提示乳腺癌的惡性程度較高，疾病的預(yù)后較差。16例患者接受阿帕替尼治療，2個周期治療后給以評價(jià)療效，中位隨訪時間為10（4，11）個月，其中部分緩解（PR）為8例，疾病穩(wěn)定（SD）為4例，疾病進(jìn)展（PD）為4例，ORR為50%（8/16），DCR為75%（12/16）。上述結(jié)果均證實(shí)阿帕替尼在近期療效評價(jià)中具有優(yōu)勢，提示治療晚期乳腺癌患者有一定的療效，有淋巴結(jié)、胸壁或者在腦部等有轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移灶有可能獲得穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。

阿帕替尼在臨床使用中常見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或者血小板的減少，以及非血液學(xué)方面的毒性，包括出現(xiàn)手足綜合征、高血壓、尿蛋白偏高、口腔潰瘍及胃腸道的不良反應(yīng)，Li等[8]報(bào)道，在服用阿帕替尼過程中最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為高血壓，發(fā)生率為69.5%，服用常見的高血壓藥物效果不佳，在服用包含有利尿劑的高血壓藥物后血壓明顯好轉(zhuǎn)，其機(jī)制可能為內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管的密度有異常、血管出現(xiàn)僵硬、內(nèi)皮素功能有紊亂[9]?；颊咄ㄟ^口服施慧達(dá)血壓控制良好，高血壓癥狀得到明顯改善，沒有發(fā)生腎臟功能損害或者高血壓危象等嚴(yán)重并發(fā)癥，大部分的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級，可以控制。本研究16例患者中，主要不良反應(yīng)也為上述幾項(xiàng)，有2例出現(xiàn)咳血的不良反應(yīng)較重而停藥，其他程度均較輕，可以耐受長時間服用該藥物?？梢姲⑴撂婺嵊糜谥委熗砥谌橄侔?，在安全性方面比較好，對于晚期乳腺癌患者，在體質(zhì)狀態(tài)較差的情況下也能夠耐受治療。所以阿帕替尼是一種比較有潛力的小分子靶向抗腫瘤藥物，在晚期的乳腺癌中可獲得一定的療效及生存獲益，且安全性比較好，毒副反應(yīng)較低。本研究應(yīng)用阿帕替尼的不同之處在于，與胃癌中標(biāo)準(zhǔn)劑量（850 mg/d）

及其他乳腺腫瘤試驗(yàn)中的500 mg/d相比，阿帕替尼應(yīng)用劑量更低，重要的是仍然有效。阿帕替尼在晚期乳腺癌終末線治療中單藥最低有效劑量，最佳應(yīng)用劑量以及聯(lián)合其他化療或靶向治療是否會增加療效等，都需要以后臨床工作者提供更多的數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)來證明。檢測VEGFR-2酪氨酸激酶靶向治療的預(yù)測因素是今后臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要組成部分，也是分子靶向治療向前發(fā)展的一個重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

綜上所述，低劑量單藥阿帕替尼在晚期乳腺癌的治療中初步觀察到有一定的療效，且安全性良好，尤其是多線治療后的晚期乳腺癌患者中有很好的臨床受益，今后期待有更多更好的試驗(yàn)進(jìn)一步探討該藥治療晚期乳腺癌的機(jī)制，并擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床試驗(yàn)，獲得最佳的藥物使用劑量和方法，能更好地為乳腺癌患者服務(wù)。

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