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        5-叔丁基-1-茚酮合成研究

        2019-07-05 08:44:28吳志民
        山東化工 2019年12期
        關(guān)鍵詞:食鹽水?;?/a>丁基

        陸 軍,劉 輝,吳志民

        (蘇州華道生物藥業(yè)股份有限公司,江蘇 蘇州 215008)

        5-叔丁基-1-茚酮是一個(gè)重要的化工產(chǎn)品,是生產(chǎn)醫(yī)藥和有機(jī)光電材料的中間體。TRPV1類拮抗劑能通過阻斷辣椒堿、質(zhì)子(pH5)、熱等激活TRPV1的效應(yīng),從而阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的作用,進(jìn)而起到鎮(zhèn)痛的作用[1]?;衔颮-N-(5-叔丁基茚滿-1-基)-N'-(1H-吲唑-4-基)脲(ABT-102)具有鎮(zhèn)痛活性,可以使得相關(guān)的TPPV1誘導(dǎo)的高熱效應(yīng)逐漸消失,能夠有效降低炎性反應(yīng)及術(shù)后疼痛,骨關(guān)節(jié)炎和癌癥痛;該化合物最為關(guān)鍵的中間體是R-5-叔丁基-1-氨基茚滿,這需以5-叔丁基-1-茚酮為原料進(jìn)行合成[2]。

        如今,由于有機(jī)光電材料具有成本低、種類多、能夠大面積成膜和便于光電集成等優(yōu)點(diǎn),已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)太陽能電池、有機(jī)發(fā)光二極管、有機(jī)場(chǎng)效應(yīng)管、有機(jī)光電導(dǎo)體、光動(dòng)力學(xué)醫(yī)療、三維微加工等許多領(lǐng)域[3]。星型齊聚物是一類更為新穎的有機(jī)共軛齊聚物,具有很多獨(dú)特的性能和優(yōu)點(diǎn)得到了廣泛的關(guān)注。由于星型材料能夠有效減少分子間堆積,并減少交聯(lián)效應(yīng);當(dāng)被制備成膜后,和線型材料相比,星型材料的光電性能有很大的提高;其中,性能良好的叔丁基取代三聚茚,就需要以5-叔丁基-1-茚酮為原料進(jìn)行制備[4]。

        由此可見,5-叔丁基-1-茚酮的市場(chǎng)需求量很大,經(jīng)濟(jì)價(jià)值極高,具有良好的開發(fā)前景。

        關(guān)于5-叔丁基-1-茚酮的合成,最早的相關(guān)報(bào)道,是以3-叔丁基苯丙酸為原料,在氟化氫的催化作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物[5];該方法所使用原料價(jià)格高,不易獲得,并且使用氟化氫為催化劑,危險(xiǎn)性大,對(duì)設(shè)備要求高,很難進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。本文參考文獻(xiàn)[2]的合成方法,以價(jià)廉易得的化工產(chǎn)品叔丁基苯和3-氯丙酰氯為起始原料,先經(jīng)傅-克?;磻?yīng)合成4-(3-氯丙?;?-叔丁基苯,后者再經(jīng)傅-克烷基化反應(yīng)關(guān)環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物5-叔丁基-1-茚酮(圖1)。

        該合成工藝原料價(jià)廉易得,反應(yīng)條件溫和可控,基本無危險(xiǎn)性,中間體4-(3-氯丙?;?-叔丁基苯無需提純可直接用于下一步反應(yīng),后處理簡(jiǎn)單方便,收率較高,可適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

        圖1 5-叔丁基-1-茚酮的合成Fig.1 Synthesis of 5-tert-butyl-indan-1-one

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        1HNMR由Bruker AMX 400核磁共振儀上測(cè)定,以CDCl3為溶劑,四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo);產(chǎn)物純度由島津GC-2018氣相色譜儀(AT.SE-54色譜柱)進(jìn)行檢測(cè);熔點(diǎn)由SGW X-4顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀檢測(cè),溫度計(jì)未經(jīng)校準(zhǔn)。

        所用試劑均為市售分析純、化學(xué)純或工業(yè)級(jí)藥品,使用前無需特別純化處理。

        1.2 實(shí)驗(yàn)方法

        1.2.1 4-(3-氯丙?;?-叔丁基苯合成

        在反應(yīng)瓶中加入2 L叔丁基苯,冰-鹽水冷卻,機(jī)械攪拌下分批加入279.3 g(2.1 mol)無水三氯化鋁,控制反應(yīng)體系溫度0~5℃,慢慢滴加254 g(2 mol)3-氯丙酰氯;滴加完畢,維持0~5℃反應(yīng)2h,然后升溫至15℃繼續(xù)反應(yīng)2h,TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,原料消失即可停止反應(yīng)。

        冰-鹽水冷卻,控制反應(yīng)體系溫度10℃以下,慢慢滴加10%鹽酸萃滅反應(yīng),待體系中固體全部消失停止滴加鹽酸,靜止分層;有機(jī)相分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,濃縮得淺黃色油狀物400 g,收率89%,產(chǎn)品無需提純可直接用于下一步反應(yīng)。柱層析提純得分析樣品,1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.35(s,9H),3.42(t,J=7.6,2H),3.94(t,J=7.6,2H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H)。

        1.2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

        反應(yīng)瓶中加入500 g粗品4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯,冰水冷凍,控溫25以下,滴加200 g 20%發(fā)煙硫酸,攪拌充分后緩慢升溫至45℃,維持此溫反應(yīng)4h,TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,原料消失即可停止反應(yīng)。

        冷卻至室溫,不斷攪拌下把反應(yīng)液慢慢倒入到碎冰上,使用石油醚萃取3次,合并有機(jī)相,分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,濃縮,剩余物減壓蒸餾提純,收集146~150℃/0.5mmHg餾分,得到359g產(chǎn)品,收率86%,純度99.2%,冷卻固化,熔點(diǎn)37~39℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.36(s,9H),2.67~2.69(m,2H),3.11~3.14(m,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),7.69(d,J=8Hz,1H)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 4-(3-氯丙?;?-叔丁基苯合成

        2.1.1 反應(yīng)溶劑的影響

        在文獻(xiàn)報(bào)道中,均以二氯甲烷為溶劑,三氯化鋁為催化劑,3-氯丙酰氯和叔丁基苯在0~5℃發(fā)生傅-克?;磻?yīng)合成4-(3-氯丙?;?-叔丁基苯;但二氯甲烷沸點(diǎn)低、揮發(fā)性大,在生產(chǎn)過程中操作困難,局限性大,難以實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)。本文使用過量叔丁基苯進(jìn)行反應(yīng),可以革除二氯甲烷的使用,反應(yīng)后處理結(jié)束,除去叔丁基苯可得到目標(biāo)產(chǎn)物,收率良好,而叔丁基苯可回收套用,操作簡(jiǎn)單方便。

        2.1.2 溫度對(duì)反應(yīng)影響

        考察了-5℃、0℃、20℃和45℃對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)-5℃反應(yīng)速率慢,收率偏低;0℃左右反應(yīng),反應(yīng)速率合適,收率較高,無明顯副產(chǎn)物出現(xiàn)。隨著溫度升高,反應(yīng)中副產(chǎn)物逐步增多;當(dāng)在45℃進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)體系中出現(xiàn)很多副產(chǎn)物;因此,此步傅-克?;x擇反應(yīng)溫度為0℃。

        2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

        2.2.1 硫酸對(duì)反應(yīng)影響

        目標(biāo)產(chǎn)物5-叔丁基-1-茚酮是由傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)化而生成的,需要使用濃硫酸為催化劑進(jìn)行傅-克烷基化反應(yīng)。當(dāng)使用98%濃硫酸進(jìn)行催化反應(yīng),體系溫度需要達(dá)到90℃反應(yīng)才能夠進(jìn)行,操作危險(xiǎn)性高,并且會(huì)產(chǎn)生碳化現(xiàn)象。為避免碳化現(xiàn)象,降低反應(yīng)溫度則反應(yīng)速率太慢。因此使用發(fā)煙硫酸為催化劑,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20%發(fā)煙硫酸能夠在45℃催化反應(yīng),反應(yīng)充分,溫度較低,操作安全方便;因此,選擇此條件進(jìn)行傅-克烷基化反應(yīng)。

        2.2.2 后處理

        反應(yīng)萃滅后,使用石油醚萃取,體系分離效果好,萃取高效,避免了文獻(xiàn)報(bào)道的高揮發(fā)性有機(jī)溶劑甲基叔丁基醚使用,簡(jiǎn)單安全。文獻(xiàn)報(bào)道,多為采用重結(jié)晶方法提純產(chǎn)物,操作較復(fù)雜,工藝穩(wěn)定性不高;后采用減壓蒸餾來提純產(chǎn)品,簡(jiǎn)單方便,也可以獲得高純度產(chǎn)品。

        3 結(jié)論

        本文通過反復(fù)實(shí)驗(yàn),設(shè)計(jì)了5-叔丁基-1-茚酮的合成方案,對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化工作;在優(yōu)化合成方案中,高收率合成目標(biāo)產(chǎn)物,產(chǎn)物純度99.2%;該合成工藝操作簡(jiǎn)單方便,收率高,產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)良,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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