穆婕

戴著眼鏡、一頭卷發(fā)、胡須凌亂的詹姆斯·艾利森看上去睿智而隨和。他是癌癥免疫療法的推進(jìn)者之一，也是打破傳統(tǒng)的科學(xué)家，他成功為癌癥患者開(kāi)辟了一條治癌新路。這條新路的開(kāi)端，是艾利森那濃烈的好奇心。

好奇是科學(xué)的開(kāi)端

1948年，艾利森出生在美國(guó)得克薩斯州南部的一個(gè)小鎮(zhèn)上。他的父親是一名醫(yī)生，而母親是一位家庭主婦，他和他的兩個(gè)哥哥一同長(zhǎng)大。

小時(shí)候的艾利森就表現(xiàn)得非常與眾不同，他對(duì)一切事物都充滿了好奇：為了解青蛙的內(nèi)部構(gòu)造，他花了很多時(shí)間解剖青蛙;他還制造小型炸藥，然后在樹(shù)林里引爆（請(qǐng)勿模仿）;他還喜歡擺弄化學(xué)實(shí)驗(yàn)用的瓶瓶罐罐……

起初，艾利森打算和父親一樣成為一名醫(yī)生，但在13歲的時(shí)候，他濃烈的好奇心引起了老師們的關(guān)注，他們鼓勵(lì)艾利森學(xué)習(xí)科學(xué)，并培養(yǎng)他對(duì)科學(xué)的認(rèn)知和興趣。

1965年，艾利森從高中提前畢業(yè)，并前往德州大學(xué)奧斯汀分校進(jìn)行深造。在艾利森還是大學(xué)生的時(shí)候，艾利森就對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了濃厚的興趣，并決定將畢生精力投入到研究免疫系統(tǒng)是如何工作當(dāng)中。在艾利森的研究生時(shí)期，他做了一次特別的實(shí)驗(yàn)，加深了他對(duì)免疫系統(tǒng)工作機(jī)理的好奇。

艾利森注意到，把癌細(xì)胞注射進(jìn)小鼠體內(nèi)，待小鼠長(zhǎng)出腫瘤后，如果把天門冬酰胺酶注射到患癌小鼠體內(nèi)的話，小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞就會(huì)被破壞，腫瘤會(huì)漸漸壞死直至徹底消失。而第二次注射癌細(xì)胞后，什么都沒(méi)有發(fā)生，小鼠沒(méi)有長(zhǎng)出腫瘤。

“第二次注射癌細(xì)胞的時(shí)候，我甚至給它們注射了10倍的癌細(xì)胞劑量，它們都沒(méi)有再次患癌，簡(jiǎn)直是太神奇了！”艾利森說(shuō)。他相信，這一定和免疫系統(tǒng)有著密切聯(lián)系?；诖舜螌?shí)驗(yàn)，他認(rèn)為免疫系統(tǒng)一定有一套對(duì)付癌癥的獨(dú)特機(jī)制。

換個(gè)角度去思考

其實(shí)，艾利森對(duì)癌癥并不陌生。在他11歲的時(shí)候，他的母親就因淋巴瘤去世;15歲時(shí)，他的一個(gè)叔叔死于前列腺癌，另一個(gè)死于黑色素瘤。他親眼目睹母親和叔叔們?yōu)榱藢?duì)抗癌癥，承受了難以想象的痛苦。

當(dāng)時(shí)有三種治療癌癥的主要方法：切、燒、毒。切是指利用手術(shù)切除腫瘤;燒是用α射線、β射線、γ射線、X線及各類加速器產(chǎn)生的電子束、快中子、質(zhì)子束等放射線照射腫瘤，達(dá)到殺死癌細(xì)胞、消除腫瘤的目的;而毒是指用化學(xué)藥物進(jìn)行治療，即化療（1946年，芥子毒氣的一種衍生物就被用于殺死癌細(xì)胞）。因?yàn)檫@三種方法不會(huì)區(qū)別對(duì)待正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，會(huì)對(duì)所有細(xì)胞進(jìn)行一頓狂轟亂炸，無(wú)一生還，這才導(dǎo)致人體出現(xiàn)不良反應(yīng)，如化療會(huì)帶來(lái)毛發(fā)脫落、食欲不振等。

因此，這場(chǎng)人類和癌癥的較量從來(lái)沒(méi)有真正成功過(guò)。但現(xiàn)在，艾利森從不同角度出發(fā)，提出了一種全新的方法——癌癥免疫療法，它不直接作用于癌細(xì)胞，而是作用于自身的免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)一種十分高效的疾病防御系統(tǒng)。它的組成極其復(fù)雜，有骨髓、脾臟、淋巴結(jié)和一系列免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)等。雖然組成復(fù)雜，卻有著一個(gè)看似簡(jiǎn)單的任務(wù)：找到身體里不應(yīng)該存在的東西，比如細(xì)菌、病毒等使我們生病的外來(lái)入侵者，和一些已經(jīng)凋亡、退役的衰老細(xì)胞，然后消滅它們。這些入侵者和衰老細(xì)胞的出現(xiàn)會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)建立免疫部隊(duì)消滅它們，進(jìn)而保護(hù)人體。艾利森認(rèn)為，癌細(xì)胞也會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)，但癌細(xì)胞很“聰明”，它進(jìn)化出了一種神秘機(jī)制，使得免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別它。

但這樣的想法似乎遭到了許多科學(xué)家的質(zhì)疑。

在質(zhì)疑中前進(jìn)

長(zhǎng)久以來(lái)，許多研究人員一直無(wú)法解答“免疫系統(tǒng)為什么不能像對(duì)抗普通感冒那樣對(duì)抗癌癥”這個(gè)問(wèn)題。而且大多數(shù)人支持免疫系統(tǒng)無(wú)法阻止癌癥，他們的論點(diǎn)是：癌癥由失控的正常細(xì)胞引發(fā)，雖然細(xì)胞失控，但它依然是我們身體的一部分，既不是外來(lái)物，也不是退役的衰老細(xì)胞，因此不會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫作用。艾利森的癌癥免疫療法也被譴責(zé)為一個(gè)古怪而毫無(wú)根據(jù)的幻想。

盡管越來(lái)越多的科學(xué)家嘲笑艾利森那稀奇古怪的想法，但艾利森仍堅(jiān)持自己的看法，并開(kāi)始尋找癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)識(shí)別的神秘機(jī)制。

20世紀(jì)70年代，艾利森對(duì)T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）產(chǎn)生了濃厚的興趣，他認(rèn)為T細(xì)胞是可以識(shí)別并殺死癌細(xì)胞的，但是他的老師比爾曼迪教授卻告訴艾利森，他并不相信T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的作用，這反而使得艾利森對(duì)T細(xì)胞更加上心。

當(dāng)時(shí)，人們僅僅知道T細(xì)胞可以識(shí)別外來(lái)入侵者的抗原（外來(lái)物的特殊蛋白質(zhì)）并殺死外來(lái)入侵者，但關(guān)于T細(xì)胞是如何識(shí)別外來(lái)侵入者的抗原，以及為什么它無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞，仍然無(wú)從知曉。為了了解T細(xì)胞，艾利森研讀了所有他能找到的關(guān)于T細(xì)胞的論文。

當(dāng)時(shí)關(guān)于T細(xì)胞如何識(shí)別抗原有一個(gè)非常合理的理論：T細(xì)胞表面上有一種由特定蛋白質(zhì)組成的、延伸出來(lái)的受體，它能識(shí)別某種特定抗原。當(dāng)抗原和受體相匹配時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)，并攻擊產(chǎn)生這種抗原的入侵者（目前認(rèn)為，抗原呈遞細(xì)胞（APC）是一種可以提取和傳遞抗原的細(xì)胞，其中就包括DC細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞可以加工處理抗原，T細(xì)胞上的受體可以識(shí)別這種抗原，進(jìn)而被激活）。雖然理論很合理，但從來(lái)沒(méi)有人發(fā)現(xiàn)過(guò)T細(xì)胞上的受體，如果真的找到它，將是科學(xué)界一次巨大的突破。艾利森立志要成為第一個(gè)找到這種受體的人。

1982年，艾利森寫了一篇關(guān)于T細(xì)胞受體的突破性文章，講述了T細(xì)胞上一種疑似受體的蛋白質(zhì)。但艾利森受到了質(zhì)疑，沒(méi)有一本專業(yè)的一流期刊愿意發(fā)表他的研究成果。最后，艾利森只得在一本新雜志上發(fā)表。文章發(fā)表后，艾利森的實(shí)驗(yàn)被其他科學(xué)家證實(shí)，這位長(zhǎng)期受到質(zhì)疑的年輕學(xué)者也終于在科學(xué)界嶄露頭角。

合作鑄就成功

嶄露頭角的艾利森得到了資金和一個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室，這也是他下一個(gè)里程碑的開(kāi)始。

20世紀(jì)80年代中期，科學(xué)家們對(duì)T細(xì)胞有了更深層次的了解，他們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的啟動(dòng)機(jī)制更加復(fù)雜：T細(xì)胞像是一臺(tái)微型汽車，抗原與受體匹配，就像鑰匙插入汽車點(diǎn)火開(kāi)關(guān)能發(fā)動(dòng)汽車一樣，但只有同時(shí)踩下油門，汽車才能前進(jìn)，T細(xì)胞也是一樣。

1988年，艾利森的研究團(tuán)隊(duì)證明T細(xì)胞的“油門”實(shí)際上是其表面上一種叫CD28的分子。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)，即使有了油門，汽車也不一定前進(jìn)，當(dāng)T細(xì)胞有了匹配的抗原和CD28分子后，也不一定激發(fā)攻擊狀態(tài)。艾利森認(rèn)為，肯定存在另外一種分子，阻止了T細(xì)胞的行動(dòng)，就像汽車剎車一樣。

那么阻止T細(xì)胞行動(dòng)的分子，即汽車的剎車在哪兒呢？這時(shí)，艾利森的實(shí)驗(yàn)室迎來(lái)了一名叫馬克斯·克魯梅爾的研究生，他發(fā)現(xiàn)這可能是T細(xì)胞受體的另一種分子——CTLA-4。

最初，克魯梅爾觀察到，含有CD28和CTLA-4的T細(xì)胞都很活躍。因此，他認(rèn)為CTLA-4可能是另一種“油門”。但艾利森提醒他：“有兩種方法可以讓汽車動(dòng)起來(lái)，一種是踩油門，一種是松開(kāi)剎車?！笨唆斆窢柂q如醍醐灌頂，又開(kāi)始反復(fù)研究，最后終于得出結(jié)論：CTLA-4實(shí)際上是一種“剎車”分子，由于有了這個(gè)“剎車”分子，T細(xì)胞進(jìn)入了“休眠”狀態(tài)，無(wú)論怎樣都不會(huì)啟動(dòng)。

結(jié)合了克魯梅爾的實(shí)驗(yàn)記錄，艾利森假設(shè)癌細(xì)胞可能進(jìn)化出了能激活CTLA-4分子的抗原，阻止了T細(xì)胞的啟動(dòng)。

克魯梅爾除了發(fā)現(xiàn)CTLA-4是一種“剎車”分子外，還研制出了阻斷CTLA-4的抗體。艾利森和研究團(tuán)隊(duì)將這種抗體注入患癌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)只要利用抗體阻止了CTLA-4的活性，患癌小鼠就會(huì)被治愈，這說(shuō)明癌細(xì)胞只要沒(méi)能激活CTLA-4這種“剎車”分子，它就阻止不了T細(xì)胞的啟動(dòng)，啟動(dòng)了的T細(xì)胞就可以殺死癌細(xì)胞。

艾利森經(jīng)過(guò)十多年的不懈努力，終于在2010年開(kāi)發(fā)出了作用于T細(xì)胞的新藥。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這種藥能顯著延長(zhǎng)一些癌癥患者的生命，療效也很長(zhǎng)。艾利森沒(méi)有用手術(shù)刀、放射線或有毒化學(xué)物質(zhì)，而是用患者自身的免疫系統(tǒng)拯救了患者，癌癥免疫療法也成為癌癥治療的第四大支柱。

在艾利森研究癌癥免疫療法的過(guò)程中，雖然獲得了信任和合作，但也遭遇了很多質(zhì)疑和困難。無(wú)論遇到什么，他都堅(jiān)持自己的看法，并為此付諸行動(dòng)。像艾利森這樣對(duì)事物充滿好奇、遇到困難不屈不撓的人，才能突破傳統(tǒng)科學(xué)，讓普通人聆聽(tīng)科學(xué)的福音。