楊 光, 海渤煜

(沈陽師范大學 數(shù)學與系統(tǒng)科學學院, 沈陽 110034)

0 引 言

藥物重定位,又被稱為“舊藥新用”“舊壺新酒”。是對曾經(jīng)用于臨床的藥物包括正使用、不再使用和被臨床評價過的藥物新適應癥的發(fā)現(xiàn)和應用[1]。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)需要經(jīng)歷臨床前研究、新藥的臨床申請和臨床試驗等過程才能批準上市,過程漫長,往往需要10～17年,且成功率低于10%,也具有未知的副作用[2-3]。而藥物重定位則只需3～12年,不僅研發(fā)成本降低、時間縮短,最重要的是風險性也顯著降低[4]。因此藥物重定位成為目前藥物研發(fā)技術中較好的策略之一,不斷受到廣大科研機構、醫(yī)藥企業(yè)所重視。目前藥物重定位研究主要分為2個方面:1)高通量、高科技的實驗篩選過程;2)基于計算預測的分析。由于藥物的種類繁多,疾病相關數(shù)據(jù)錯綜復雜,因此基于實驗的方法尋找藥物隱藏的新藥效不僅耗時費力,且副作用難以預知。隨著組學和藥物信息學數(shù)據(jù)的累積,基于計算的分析方法已然成為計算生物學與系統(tǒng)生物學的重要研究方向。應用計算的方法重新定位藥物主要分3個方面:基于小分子的藥物重定位[5-8]、基于藥物靶標的藥物重定位[9-11]和基于網(wǎng)絡模型的藥物重定位[12-14]。

網(wǎng)絡模型的構建為廣大研究者重新定位藥物拓寬了思路。由傳統(tǒng)的一個疾病對應一個靶標,發(fā)展到從整體的角度,將疾病發(fā)生的復雜生物過程以及藥物在機體的作用規(guī)律呈現(xiàn)出來,是集整體、動態(tài)和全面于一體的系統(tǒng)性分析,對挖掘已獲得數(shù)據(jù)資源中隱含的信息達到了一個新的高度。目前,網(wǎng)絡構建技術作為藥物重定位的重要策略之一,被各大研究機構、醫(yī)藥工業(yè)廣泛應用。因此本文對常見的3種網(wǎng)絡模型:疾病關聯(lián)網(wǎng)絡、藥物關聯(lián)網(wǎng)絡和蛋白質互作網(wǎng)絡在藥物重定位研究中的應用進行綜述。

1 疾病關聯(lián)網(wǎng)絡構建及應用

對于藥物重定位中的疾病關聯(lián)網(wǎng)絡,疾病定義為網(wǎng)絡節(jié)點,疾病與疾病、基因和靶標等之間的作用關系定義為邊。其中疾病-疾病網(wǎng)絡是疾病關聯(lián)網(wǎng)絡中應用最廣泛的。除此之外,疾病-靶標網(wǎng)絡、基因-基因網(wǎng)絡和疾病-藥物網(wǎng)絡等也被應用在藥物重定位研究中。對網(wǎng)絡構建的選擇取決于研究者的研究目標、計算方法和已知數(shù)據(jù)。

1.1 疾病關聯(lián)網(wǎng)絡數(shù)據(jù)資源

疾病網(wǎng)絡是用來揭示生物醫(yī)學實體之間隱藏的關系,是最直觀并且有效的方式。隨著多組學數(shù)據(jù)的不斷涌現(xiàn),一切與疾病相關的數(shù)據(jù)資源被越來越多的研究者使用。如表1所示的常見疾病關聯(lián)網(wǎng)絡相關數(shù)據(jù)庫,其中包括GENT、CGED等6個數(shù)據(jù)庫。

表1 常見疾病關聯(lián)網(wǎng)絡相關數(shù)據(jù)庫Table 1 Common disease association network related database

1.2 疾病關聯(lián)網(wǎng)絡應用

1.2.1 疾病-疾病相似性網(wǎng)絡

疾病網(wǎng)絡的構建可將多種因素之間的作用關系形象地表示出來。因此可通過疾病表型相關性、表達譜相關性和共享基因或治療藥物等方面挖掘疾病之間隱藏的關系,用于藥物重定位的研究當中。張菁等[15]于2015年,針對相關疾病的基因集,計算其中每對疾病的相關性;利用隨機網(wǎng)絡進行篩選,最終構建疾病-疾病相似性網(wǎng)絡;對網(wǎng)絡進行驗證,獲得8種疾病之間的相似性,并推測出腎上腺皮質激素,除了對乳腺癌、前列腺癌以及風濕性關節(jié)炎存在治愈效果外,對老年癡呆癥、動脈粥樣硬化以及依賴性糖尿病也存在治愈的可能。

此外, Park等[16]于2017年提出一種藥物復位的網(wǎng)絡鏡像技術,此方法的依據(jù)是:若2種疾病的相關作用分子相似,則這2種疾病可能使用相似的藥物。并分別利用蛋白質和藥物信息構建疾病網(wǎng)絡,應用庫爾貝克-萊布散度進行定量比較,通過對重定位藥物相關的疾病進行排序,選擇相關性高的疾病,再基于圖形的SSL算法確定候選疾病的相似疾病,從相似疾病中選擇藥物。

1.2.2 疾病-靶標網(wǎng)絡

通過構建疾病-靶標網(wǎng)絡,挖掘未知疾病與靶標之間的關系,進而發(fā)現(xiàn)疾病的潛在靶標,對藥物重新定位。李梢等[17]于2008年從HerBioMap數(shù)據(jù)庫、TCMD數(shù)據(jù)庫和相關的文獻中得到藥物六味地黃丸的主要化學成分;通過計算藥物化學結構相似性,利用DRUG CIPHER軟件進行靶標預測,構建靶點-疾病網(wǎng)絡;利用KEGG分析藥物作用通路,發(fā)現(xiàn)六味地黃丸藥物作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的PPAR通路、免疫系統(tǒng)的Chemokibe通路等,說明其具有治療高血壓、膽結石和肥胖等疾病的可能。

1.2.3 基因-基因網(wǎng)絡

通過構建基因-基因網(wǎng)絡挖掘疾病發(fā)生的重要靶標,為發(fā)現(xiàn)疾病新的治療藥物提供條件。2018年, Jafar[18]構建了基于基因表達和蛋白質互作數(shù)據(jù)的基因-基因加權相互作用網(wǎng)絡;將多源隨機漫步算法應用在該網(wǎng)絡對應的藥物-藥物相似性網(wǎng)絡上;依據(jù)已有治療肝癌的藥物,對相似性網(wǎng)絡中藥物進行打分,重定位其他對肝癌有治療效果的藥物。

1.2.4 其他疾病相關網(wǎng)絡

李梢等[17]于2008年構建了一個代謝疾病網(wǎng)絡,證明了如果2種疾病的酶相關,則這2種疾病相關聯(lián)。Hidalgo等[19]于2009年建立表型疾病網(wǎng)絡,從合并成對的癥狀中獲得1萬多種疾病之間的聯(lián)系,結果顯示患者傾向于在他們已患病癥的網(wǎng)絡附近發(fā)展疾病。Sun等[20]和Albornoz[21]于2014年、2015年整合多數(shù)據(jù),創(chuàng)建基因-疾病-蛋白質和基因-疾病-藥物的3方網(wǎng)絡,預測疾病-疾病之間的作用關系;依據(jù)已知疾病相關信息,構建疾病組網(wǎng)絡,對已知疾病的治療藥物進行重新定位。

2 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡構建及應用

對于藥物重定位研究中的藥物關聯(lián)網(wǎng)絡,主要有藥物-藥物相似性網(wǎng)絡、藥物-靶標相互作用網(wǎng)絡、藥物-癥狀網(wǎng)絡以及藥物與副作用等相關因素構建的網(wǎng)絡。其中,最受歡迎的是藥物-藥物相似性網(wǎng)絡和藥物-靶標網(wǎng)絡。

2.1 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡數(shù)據(jù)資源

藥物關聯(lián)網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)資源通常來自檢索數(shù)據(jù)庫以及收集公開發(fā)表文章中的數(shù)據(jù)。相關常用數(shù)據(jù)庫如表2所示。

表2 常見藥物關聯(lián)網(wǎng)絡相關數(shù)據(jù)庫Table 2 Common drug association network related database

2.2 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡應用

2.2.1 藥物-藥物相似性網(wǎng)絡

Campillos等[22]于2008年,通過計算746種藥物的副作用相似性和424種藥物組成的1 018組關系對,得到藥物相似性網(wǎng)絡。研究發(fā)現(xiàn)9個新的藥物-靶標關系對,證實了副作用相似性越高的藥物,越可能作用于同一個靶標的理論。據(jù)此他們的研究小組于2009年研究發(fā)現(xiàn),藥物阿瑞吡坦原用于治療化療引起的惡心嘔吐等癥狀,也可用于多種癌癥的治療。張菁[15]于2015年建立包含996個藥物副作用數(shù)據(jù)的藥物相似性網(wǎng)絡,同時對疾病癥狀關系數(shù)據(jù)和藥物副作用關系數(shù)據(jù)建立矩陣,得到82 858個藥物疾病關系對;聚類數(shù)據(jù)的交叉部分獲得藥物和疾病模塊,依據(jù)相似性打分,得分高的藥物具有重定位的可能。Hu等[23]于2009年,利用皮爾遜相關系數(shù),計算基因表達譜數(shù)據(jù)的相似性,表達譜包括約7 000種藥物,據(jù)此構建藥物-藥物相似性網(wǎng)絡;按相似性得分排序分析,洛貝林的作用靶點可能為KCNMAL,TOP2A與調控細胞凋亡周期的通路有關,而柔紅霉素作用于TOP2A,因此具有重定位的潛能。

近年來,藥物相似性網(wǎng)絡與其他網(wǎng)絡的聯(lián)合應用,受到眾多藥物重定位研究者的關注。Liu等[24]于2016年,將疾病-疾病、藥物-藥物相似性網(wǎng)絡聯(lián)合分析,實現(xiàn)異源網(wǎng)絡上重啟的2遍隨機游走,接著對藥物-疾病關聯(lián)數(shù)據(jù)集進行了性能評價,表明該方法性能較好。對于阿爾茲海默病研究分析,預測的藥物可能對神經(jīng)退行性疾病有治療作用。趙晉等[25]于2017年,對藥物相似性網(wǎng)絡和組織特異性PPI網(wǎng)絡數(shù)據(jù)進行整合;選擇了肝癌與乳腺癌作為案例,利用模塊距離算法進行計算;選擇前5%的藥物進行分析,發(fā)現(xiàn)藥物普拉曲沙可能治療乳腺癌,藥物卡巴他賽和長春地辛可能對肝癌有治療效果;最后以乳腺癌為案例,構建1017個藥物關系對,權值的大小表示關系的緊密程度,通過分析得到5個可能治療乳腺癌的藥物:甲磺酸艾日布林、普奈普酶、那曲肝素、瑞戈非尼和普拉曲沙。

2.2.2 藥物-靶標相互作用網(wǎng)絡

將藥物-靶標相互作用網(wǎng)絡與其他相關網(wǎng)絡聯(lián)合分析,對預測冷門藥物的新靶標有重要作用。Chen等[26]于2012年,將蛋白質互作網(wǎng)絡、藥物-靶標網(wǎng)絡和藥物-藥物相似性網(wǎng)絡聯(lián)合應用,應用隨機游走算法得到潛在的藥物靶標,測出的37對藥物-靶標在KEGG、DrugBank和Supertarget數(shù)據(jù)庫中至少有一個可以查到。Lyu等[27]于2014年基于文獻發(fā)掘方法,構建藥物-靶標網(wǎng)絡;基于蛋白質互作關系,構建靶標-靶標網(wǎng)絡;通過蛋白免疫印跡方法,驗證網(wǎng)絡中的靶標與通路,發(fā)現(xiàn)12個蛋白的表達有差異,存在于靶標-靶標相互作用網(wǎng)絡中的中心節(jié)點。結果表明NF-kB信號通路可能是五味子素作用于腦血管疾病發(fā)揮作用的重要通路。Shi等[28]基于藥物靶標信息、藥物互作網(wǎng)絡結構和藥物的化學信息,計算了藥物和靶標的相關得分;對藥物-靶標相互作用信息分類,得到新的藥物-靶標關系對;依據(jù)新的藥物-靶標關系對,分析藥物的新適應癥。Zhang等[29]于2016年通過基于藥物化學結構相似性,整合蛋白質互作數(shù)據(jù)預測藥物與靶標之間的關系,篩選與已知抗抑郁癥藥物有相關作用靶點的6種藥物。通過小鼠尾部懸吊和強迫小鼠游泳實驗,發(fā)現(xiàn)這6種藥物具有抗抑郁作用,例如阿爾維林是一種胃腸道痙藥,經(jīng)驗證其在慢性不可預測的抑郁癥壓力模型中顯示抗抑郁作用,因此具有重定位的潛力。

3 蛋白質互作網(wǎng)絡構建及應用

對于藥物重定位研究中的蛋白質互作網(wǎng)絡,蛋白質定義為節(jié)點,蛋白質之間的作用關系定義為邊。用網(wǎng)絡來刻畫蛋白質相互作用關系,具有內(nèi)在的魯棒性[3-35],且網(wǎng)絡中的蛋白質或基因不是隨機定位的,而是與特定功能相關的蛋白質傾向于形成簇[36-39]。蛋白質相互作用網(wǎng)絡是目前被研究的最為充分的生物分子網(wǎng)絡之一,也是規(guī)模最大,最常用的生物分子網(wǎng)絡,在藥物重定位中具有重要的應用。

3.1 蛋白質互作網(wǎng)絡數(shù)據(jù)資源

伴隨著高通量技術的迅速發(fā)展,存儲在公共數(shù)據(jù)庫當中的蛋白質相互作用數(shù)據(jù)越來越豐富,可供廣大科研機構研究者使用。常見蛋白質互作網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫如表3所示。

表3 常見蛋白質互作網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫Table 3 Common protein interaction network database

3.2 蛋白質互作網(wǎng)絡應用

Xia等[39]于2006年利用皮爾遜相關系數(shù),量化蛋白質互作網(wǎng)絡中蛋白質的關系,應用層次聚類的算法進行網(wǎng)絡分塊,并對衰老網(wǎng)絡進行研究,發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡與其中幾個網(wǎng)絡模塊有關,為發(fā)現(xiàn)與衰老相關的疾病潛在的藥物靶標提供了可靠的依據(jù),表明靶標相關的藥物可重定位治療與衰老相關的疾病。Hwang等[40]于2008年基于哮喘相關的表達譜和疾病基因數(shù)據(jù)庫,構建了蛋白質相互作用網(wǎng)絡。研究發(fā)現(xiàn),高連接度和高介數(shù)的蛋白多分布在哮喘相關的信號通路上,并與哮喘藥物靶標直接相互作用,表明這些蛋白具有作為治療哮喘藥物靶標的潛力。鄒亞鵬[41]于2015年對肝癌基因表達數(shù)據(jù)和蛋白質網(wǎng)絡數(shù)據(jù),利用皮爾遜相關系數(shù)算法對蛋白質網(wǎng)絡進行加權;在加權蛋白質網(wǎng)絡上應用隨機游走算法,算出與蛋白質對應的藥物-藥物網(wǎng)絡中藥物關系;按打分排序,與已知肝癌的治療藥物比較分析,得到9種信任度高的藥物,分別是維他命B12、三磷酸腺苷、帕納替尼、瑞格非尼、達莎替尼、阿坎酸、丙戊酸、戊巴比妥和司可巴比妥。應用CTD標準分析、文獻驗證分析以及KEGG pathway重合度分析這9種藥物,結果顯示其對肝癌確有治療效果,藥物瑞格非尼在臨床實驗階段的1、2、3期都有不錯的療效。

蛋白質互作網(wǎng)絡,可以形象的刻畫出蛋白質發(fā)揮功能的動態(tài)結構以及蛋白質相關的具體信息。通過蛋白質互作網(wǎng)絡,了解蛋白質的基本功能,為發(fā)現(xiàn)藥物新藥效提供新的思路。

4 結 語

在藥物研發(fā)成本如此昂貴的形勢下,基于網(wǎng)絡構建的藥物重定位研究,必將成為制藥工業(yè)研發(fā)新藥的重要方向。伴隨著網(wǎng)絡藥理學、計算生物學[42]和計算機技術的快速發(fā)展,海量藥物、基因、靶標和蛋白質等數(shù)據(jù)資源的不斷涌現(xiàn),多學科信息資源的交叉與融合,都將為基于網(wǎng)絡構建技術的藥物重定位研究產(chǎn)生巨大的推動作用。