李樂(lè)濛

摘?要：痛風(fēng)（gout）是一種全球性的嚴(yán)重疾病，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)患者通常關(guān)節(jié)劇痛、無(wú)法行走;有臨床報(bào)告預(yù)計(jì)僅僅在中國(guó)，2020年將會(huì)有超過(guò)一億的痛風(fēng)患者，而且痛風(fēng)的發(fā)病率逐年升高并呈現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)。痛風(fēng)是由關(guān)節(jié)腔內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶沉積導(dǎo)致的一種非細(xì)菌性炎癥，而尿酸鹽結(jié)晶沉積是由嘌呤代謝紊亂誘導(dǎo)的高尿酸血癥引起的。鑒于目前中外關(guān)于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的綜述性論文還較少，嘗試從六個(gè)方面初探痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，分別是：痛風(fēng)的概念;痛風(fēng)發(fā)生過(guò)程;痛風(fēng)的病因;痛風(fēng)的現(xiàn)有臨床治療手段;痛風(fēng)的動(dòng)物模型;總結(jié)與展望。結(jié)論可為醫(yī)學(xué)研究人員提供參考。

關(guān)鍵詞：骨關(guān)節(jié)炎;痛風(fēng);代謝紊亂;尿酸鹽沉積;高尿酸血癥

中圖分類號(hào)：F24?????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??????doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.17.059

1?痛風(fēng)的概念

痛風(fēng)是目前一種常見(jiàn)且難以治愈的關(guān)節(jié)炎疾病。嘌呤代謝紊亂所致的尿酸過(guò)多通常會(huì)引發(fā)痛風(fēng)。痛風(fēng)指當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶進(jìn)入骨節(jié)腔，人體會(huì)出現(xiàn)炎癥，關(guān)節(jié)處產(chǎn)生紅腫，疼痛的現(xiàn)象（如圖1）。痛風(fēng)的疼痛是間歇性的，在天氣較冷使血液流通不暢時(shí)疼痛會(huì)加劇。痛風(fēng)患者也常出現(xiàn)皮下痛風(fēng)石，甚至?xí)霈F(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，需要手術(shù)治療。曾經(jīng)多見(jiàn)于帝王的痛風(fēng)如今因?yàn)槿藗冿嬍沉?xí)慣的不健康越來(lái)越常見(jiàn)，其發(fā)病過(guò)程會(huì)導(dǎo)致腎臟受損，嚴(yán)重的會(huì)危及生命。

2?痛風(fēng)的發(fā)生過(guò)程

如圖2所示，痛風(fēng)的本質(zhì)原因是高尿酸血癥。血尿酸的濃度升高有外部和內(nèi)部?jī)煞N途徑，分別是從外部的日常嘌呤攝入和內(nèi)部的內(nèi)源性嘌呤合成，內(nèi)源占80%，外源占20%。嘌呤代謝的過(guò)程是嘌呤在黃嘌呤氧化酶的催化下形成最終產(chǎn)物尿酸的過(guò)程。對(duì)于血尿酸濃度正常的人，大多數(shù)血尿酸會(huì)由腎臟和消化道排泄，保持血尿酸水平的平衡。當(dāng)血尿酸水平過(guò)高時(shí)，因?yàn)槿梭w無(wú)法排泄出多數(shù)血尿酸，所以會(huì)將血尿酸結(jié)晶排入關(guān)節(jié)腔，引發(fā)炎癥，進(jìn)而引發(fā)痛風(fēng)。

3?痛風(fēng)的病因

高尿酸血癥究竟是如何在骨節(jié)腔形成結(jié)晶的呢？除了尿酸水平，體內(nèi)的陽(yáng)離子濃度，溫度，pH等因素變化時(shí)也會(huì)影響尿酸結(jié)晶。患有無(wú)癥狀性高尿酸血癥的人的關(guān)節(jié)處當(dāng)處于干燥時(shí)，在其中會(huì)發(fā)生MSU（單鈉尿酸鹽）的沉積。在膠原蛋白，硫酸軟骨素等其他成核媒介物的作用下，MSU沉積會(huì)開(kāi)始生長(zhǎng)。在這段過(guò)程中，沉積的溶解會(huì)繼續(xù)高尿酸血癥，再重新形成沉積，以此往復(fù)。隨著沉積的生長(zhǎng)，MSU沉積也會(huì)在組織中形成。

緊接著，巨噬細(xì)胞和MSU的相互作用啟動(dòng)了痛風(fēng)的炎癥過(guò)程。在早期，巨噬細(xì)胞通過(guò)與MSU反應(yīng)分泌相關(guān)炎癥因子，比如TLR/NF-kB和NALP3炎癥信號(hào)通路。其中TLR/NF-kB是導(dǎo)致急性炎癥的主要因素，炎癥通路NALP3是激活Caspase-1的關(guān)鍵因素。急性痛風(fēng)炎癥發(fā)作以后，炎癥趨化因子如TNF-a、IL-1β等開(kāi)始大量分泌，從而使關(guān)節(jié)發(fā)生腫脹疼痛。以上過(guò)程如圖3所示。

4?痛風(fēng)的現(xiàn)有臨床治療手段

現(xiàn)在臨床治療痛風(fēng)的藥物主要是秋水仙堿和非甾體藥物。

秋水仙堿能夠減低白細(xì)胞的活動(dòng)和吞噬作用，還能減少乳酸形成進(jìn)而減少尿酸結(jié)晶，減少炎癥反應(yīng)，達(dá)到止痛的目的，但它一般只能用于急性痛風(fēng)。秋水仙堿的副作用巨大，具有劑量依賴的毒性，服用超過(guò)劑量時(shí)會(huì)出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，包括消化道反應(yīng)和對(duì)肝臟、腎臟的損害，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致成年人的死亡?？紤]到秋水仙堿的巨大副作用，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理委員局已經(jīng)基本叫停該藥物的使用。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類不含甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥物。它包括阿司匹林、布洛芬、頭孢等。NSAIDs 。這類藥物雖然結(jié)構(gòu)上有差異，但都可以通過(guò)抑制前列腺素的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的作用。對(duì)于痛風(fēng)，NSAIDs通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的活性和分化，減少患者的疼痛。但NSAIDs的副作用也不容忽視：在治療劑量下，NSAIDs能導(dǎo)致肝臟的輕度受損，神經(jīng)、泌尿和血液系統(tǒng)的異常。

臨床治療痛風(fēng)主要有三種給藥方式：分別是口服給藥、經(jīng)皮給藥和注射給藥。口服給藥是最常見(jiàn)和患者最容易接受的方式，但也有明顯缺點(diǎn)。因?yàn)樗幬锏母弊饔?，給藥時(shí)往往是少量多次，口服藥物一般會(huì)導(dǎo)致病灶的用藥濃度不夠，同時(shí)患者也通常不能遵循醫(yī)囑按時(shí)服藥。經(jīng)皮給藥也比較常見(jiàn)，主要是通過(guò)貼附在病痛位置達(dá)到治療效果。這種方式能讓局部的藥物濃度比較高，但由于皮膚的屏障作用，藥物進(jìn)入體內(nèi)也會(huì)有部分損耗。同時(shí)，貼附的皮膚如果有傷口等不良狀況，經(jīng)皮給藥可能會(huì)造成感染，具有一定風(fēng)險(xiǎn)。注射給藥具有藥物利用率高的優(yōu)點(diǎn)，但這種方式本身比較危險(xiǎn)，在注射時(shí)需要完全的消毒并保證無(wú)氣泡進(jìn)入血管，否則不潔針頭會(huì)導(dǎo)致艾滋病，空氣進(jìn)入血液會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。另外，在注射時(shí)會(huì)有疼痛，小孩和老人不易接受。

5?痛風(fēng)的臨床研究模型

建立痛風(fēng)的臨床研究模型是為了研究疾病的過(guò)程和痛風(fēng)藥物的作用。目前的模型主要分為體外和體內(nèi)兩種。

體外模型的建立主要是為了模擬病因和病狀。痛風(fēng)的病因是嘌呤代謝紊亂引起的高尿酸血癥，這個(gè)過(guò)程由黃嘌呤氧化酶作為催化劑，反應(yīng)方程式如下。所以，我們可以通過(guò)配制嘌呤底物溶液，加入黃嘌呤氧化酶的方式模擬痛風(fēng)病因，再根據(jù)研究目的進(jìn)行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)。痛風(fēng)的病狀是非細(xì)菌性炎癥，其中巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子是重要因素，所以我們需要建立模型，觀察巨噬細(xì)胞被激活后的狀態(tài)。我們可以通過(guò)注射革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)菌壁（LPS）來(lái)模擬非細(xì)菌性炎癥。在激活巨噬細(xì)胞后，再用Elisa試劑盒方法測(cè)試TNF-a、IL-1β的濃度，從而觀察炎癥因子的產(chǎn)生情況。

嘌呤+ 氧氣 + 水黃嘌呤氧化酶尿酸 + 過(guò)氧化氫

目前體內(nèi)的痛風(fēng)模型大多是通過(guò)直接注射MSU來(lái)模擬急性痛風(fēng)。在注射對(duì)象，也就是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇上，還存在著一定問(wèn)題。小白鼠的基因與人最接近，但因?yàn)轶w型較小，不易完成關(guān)節(jié)處的實(shí)驗(yàn)操作和觀察;兔子也是一個(gè)選擇，但兔子的關(guān)節(jié)常彎曲，且運(yùn)動(dòng)量較小，所以痛風(fēng)發(fā)作時(shí)疼痛難忍，行走不便的現(xiàn)象很難觀察;關(guān)節(jié)與人體類似的動(dòng)物還有狗，但以狗作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象價(jià)格昂貴，故一般沒(méi)有采用?？偟膩?lái)說(shuō)，目前的痛風(fēng)動(dòng)物模型主要是建立在兔子身上。此外，我們知道痛風(fēng)患者常常遭受著痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作的折磨，研究出治療痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作的方法是攻克痛風(fēng)關(guān)鍵的一步。目前使用的注射MSU的方法只能模擬單次急性痛風(fēng)，反復(fù)發(fā)作的模型尚還沒(méi)有很成熟的建立。我認(rèn)為按照一定時(shí)間規(guī)律，多次注射MSU可以模擬部分痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作的情況。

6?總結(jié)與展望

本文通過(guò)查閱中外文獻(xiàn)資料，介紹了痛風(fēng)的概念、發(fā)生過(guò)程、病因、現(xiàn)有的臨床治療手段、動(dòng)物模型這五個(gè)方面的內(nèi)容，可以給研究痛風(fēng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)工作者提供參考。總的來(lái)說(shuō)，痛風(fēng)作為常見(jiàn)但難治愈的疾病，是目前醫(yī)學(xué)界的一大難題;在臨床治療方面，僅有急性痛風(fēng)可以予以治療，慢性痛風(fēng)還不能根治，相關(guān)的模型也還未建立，痛風(fēng)患者經(jīng)受著病痛的煎熬。對(duì)于現(xiàn)有的模型，我認(rèn)為應(yīng)當(dāng)讓模型原理盡量與人體形成痛風(fēng)的原理相似，達(dá)到參考和實(shí)驗(yàn)的目的。相信在不久的未來(lái)，慢性痛風(fēng)也會(huì)被成功治愈。

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