陳德華，高志強(qiáng)，馬雪松，申鵬程，唐哲

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，河南 鄭州 450052）

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，是我國發(fā)病率居第四位的常見惡性腫瘤及第三位致死腫瘤。原發(fā)性肝癌分為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）及HCC、ICC混合型三種，其中HCC占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上。目前，手術(shù)切除仍是HCC首選治療方案，但術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)，這是影響患者遠(yuǎn)期生存效果的主要原因。不少研究認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)選擇再次手術(shù)治療能取得較好的療效[1-4]。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年6月至2016年6月收治67例術(shù)后復(fù)發(fā)的HCC行經(jīng)皮射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）治療，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 研究對象

術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者67例，其中男54例，女13例；年齡35～69歲，平均（55.5±9.0）歲。單發(fā)灶54例，多發(fā)灶13例。乙肝/丙肝抗原抗體陽性者44例。瘤體直徑為8～49 mm，平均（26.0±10.9）mm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次肝癌切除術(shù)后病理提示為HCC，復(fù)發(fā)后采用經(jīng)皮RFA治療；（2）年齡70歲以下；（3）Child-Pugh分級為A級/B級；（4）單個腫瘤直徑≤5．0 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過3枚、單個腫瘤最大直徑≤3．0 cm；（5）無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（6）腫瘤未發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完善；（2）治療前合并其他嚴(yán)重疾?。唬?）Child-Pugh分級顯示肝功能為C級；（4）有其他腫瘤史。

1.2 儀器和方法

經(jīng)皮RFA均采用超聲引導(dǎo)下的經(jīng)皮肝穿刺RFA治療。射頻治療儀采用綿陽立德LDRF-120S型多極射頻消融儀，冷循環(huán)型射頻電極針。治療時患者仰臥或者側(cè)臥位，氣管插管復(fù)合麻醉后，超聲定位并選擇適合的穿刺點(diǎn)，用射頻消融針于超聲引導(dǎo)下刺入瘤體，根據(jù)瘤體直徑選擇消融功率為80～100 W，在彩超直視下發(fā)現(xiàn)射頻灶強(qiáng)回聲完全覆蓋瘤體邊緣后停止，調(diào)節(jié)射頻消融機(jī)為針道模式予以穿刺針道止血。

根據(jù)復(fù)發(fā)灶直徑大小分為小肝癌組（直徑≤3.0 cm，n=47）與中肝癌組（3.0 cm＜直徑≤5.0 cm，n=20），分別對臨床因素：性別、年齡、病毒性肝炎、術(shù)后肝功能分級、手術(shù)病灶數(shù)目、術(shù)前AFP、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間及術(shù)后第3個月AFP等資料進(jìn)行分析。

1.3 術(shù)后隨訪

本組患者均獲隨訪，隨訪截止時間為2018年6月，生存時間以月計(jì)算，生存率以患者死亡為事件終點(diǎn)，生存、失訪為終檢值。隨訪方法：術(shù)后1個月第1次復(fù)查，以后每隔2個月復(fù)查1次，復(fù)查項(xiàng)目包括：腫瘤標(biāo)記物（血清AFP）、影像學(xué)檢查（US、CT、MRI及超聲造影，至少兩項(xiàng)）及常規(guī)血生化檢測，以《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》進(jìn)行臨床診斷。在復(fù)查期間，患者均予以規(guī)律使用胸腺法新及槐耳顆粒藥物進(jìn)行全身治療，肝炎患者予以抗病毒等對癥治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21．0統(tǒng)計(jì)軟件對資料進(jìn)行分析，生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行預(yù)后因素分析，兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RFA總體療效

RFA治療時間9～45 min，平均（16.8±8.0）min；術(shù)后住院時間2～9 d，平均（4.7±1.6）d。行經(jīng)皮FRA后，64例腫瘤完全消融，3例腫瘤殘余，完全消融率96%（64/67）。RFA術(shù)前AFP水平0.9～3 121.0 μg/L，平均（206.3±528.9）μg/L；術(shù)后第3個月時AFP水平1.1～1 000.0 μg/L，平均（63.3±174.5）μg/L。

2.2 生存預(yù)后

經(jīng)皮RFA后中位隨訪期為24個月（2～60個月），至隨訪截止期，47例存活，死亡20例；24例無復(fù)發(fā)，43例存在復(fù)發(fā)。經(jīng)皮RFA后1、3、5年總體生存率分別為94%、62%、50%（圖1）；經(jīng)皮RFA再次復(fù)發(fā)中位時間為9個月（1～33個月），1、3、5年無瘤總體生存率分別為56%、37%、26%（圖2）。

2.3 小肝癌組與中肝癌組行經(jīng)皮RFA生存分析

小肝癌組中肝功能B級患者比例顯著高于中肝癌組（P＜0.05），見表1。小肝癌組與中肝癌組分別行經(jīng)皮RFA后1、3、5年累積生存率分別為98%、67%、54%及86%、55%、40%（P=0.007） （圖3），小肝癌組的生存率明顯高于中肝癌組（P＜0.05）。

2.4 復(fù)發(fā)肝癌患者經(jīng)皮RFA治療后的生存預(yù)后因素分析

圖1 經(jīng)皮RFA治療后患者總體生存曲線

圖2 經(jīng)皮RFA治療后患者無瘤生存曲線

表1 小肝癌組與中肝癌組相關(guān)指標(biāo)比較

對復(fù)發(fā)肝癌患者的性別、年齡、病毒性肝炎、肝功能分級、病灶直徑、復(fù)發(fā)病灶數(shù)目及AFP進(jìn)行分析，Cox模型多因素生存分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)病灶直徑及術(shù)后第3個月血清AFP是影響患者經(jīng)皮RFA后生存時間的危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討論

近年來隨著各種治療手段的進(jìn)步，HCC的治療成功率逐漸提高，然而治療后肝內(nèi)復(fù)發(fā)仍是影響患者遠(yuǎn)期生存的主要因素之一[5]。肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為77%～100%，即便是小肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也有40%～50%[6]，因此針對復(fù)發(fā)性肝癌的治療在HCC規(guī)范性治療中具有重要意義。目前治療復(fù)發(fā)性肝癌的手段多種多樣，包括二次手術(shù)切除、經(jīng)肝動脈化療栓塞、射頻消融、化療、放療、化療治療等方案。在傳統(tǒng)觀念中，對復(fù)發(fā)性肝癌的二次手術(shù)是最有效的治療方法，其術(shù)后5年生存率可達(dá)30.6%[7]。但二次手術(shù)難度高、創(chuàng)傷大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高及再次手術(shù)切除接受率低等各種因素，使二次手術(shù)適應(yīng)證變得較為狹窄[8-10]。

隨著近年來“微創(chuàng)”“精準(zhǔn)治療”等觀念的提出，RFA等一系列微創(chuàng)治療手段越來越受到人們的青睞。RFA的基本原理是使用熱能損毀腫瘤細(xì)胞或組織，

表2 復(fù)發(fā)性肝癌患者經(jīng)皮RFA治療預(yù)后的影響因素

患者機(jī)體在高溫狀態(tài)下亦可以激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生殺滅、抑制腫瘤細(xì)胞的生物活性物，導(dǎo)致腫瘤凝固壞死[11]。經(jīng)皮RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）肝癌術(shù)后患者一般能做到密切隨訪，再次檢出復(fù)發(fā)腫瘤時一般直徑均較小，通過經(jīng)皮RFA能以較小的創(chuàng)傷達(dá)到理想療效；（2）復(fù)發(fā)肝癌常合并肝硬化，難耐再次手術(shù)，而經(jīng)皮RFA具有微創(chuàng)特點(diǎn)，對肝臟的影響小，術(shù)后患者肝功能恢復(fù)快；（3）經(jīng)皮RFA可反復(fù)對復(fù)發(fā)肝癌進(jìn)行消融，以達(dá)到徹底消融目的[12]。本研究通過對復(fù)發(fā)性肝癌行經(jīng)皮RFA的67例患者臨床資料進(jìn)行分析，其中術(shù)后有3例腫瘤殘余，腫瘤完全消融率能達(dá)到96%（64/67），療效得到進(jìn)一步肯定。在圍術(shù)期，手術(shù)時間及術(shù)后住院時間均較少，因此經(jīng)皮RFA治療復(fù)發(fā)肝癌具有微創(chuàng)及療效確切的特點(diǎn)。本研究中復(fù)發(fā)肝癌行經(jīng)皮RFA后，1、3、5年總體生存率分別為94%、62%、50%，1、2、3年無瘤總體生存率分別為56%、37%、26%，故術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌采用RFA也能達(dá)到二次手術(shù)切除的長期預(yù)后效果。復(fù)發(fā)腫瘤的直徑及術(shù)后第3個月AFP水平是影響經(jīng)皮RFA后預(yù)后的重要影響因素，因此可通過密切的影像學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)記物變化的規(guī)律隨訪，盡早檢出較小的復(fù)發(fā)肝癌，通過經(jīng)皮RFA可控制腫瘤的生長，提高患者的長期生存率[13]。由于經(jīng)皮RFA范圍有限，單針消融范圍一般為3～5 cm，因此復(fù)發(fā)腫瘤的直徑常被認(rèn)為是影響經(jīng)皮RFA效果的主要因素。在對直徑較大的復(fù)發(fā)肝癌行經(jīng)皮RFA時，需要取得完全消融的難度越大，可能出現(xiàn)腫瘤消融不全的情況。因此對施術(shù)者的布針準(zhǔn)確性要求越高，特別是中肝癌，經(jīng)皮RFA的準(zhǔn)確性及布針技巧是能否取得更高完全消融的關(guān)鍵。在治療復(fù)發(fā)腫瘤時，往往會發(fā)現(xiàn)一些因瘤體位置特殊而導(dǎo)致對該瘤體行經(jīng)皮RFA時出現(xiàn)操作難度大、風(fēng)險(xiǎn)高及消融不徹底甚至存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，需強(qiáng)調(diào)多種治療方案的合理、序貫應(yīng)用，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，增強(qiáng)互補(bǔ)，避免拮抗，提高總體療效。

本研究結(jié)果表明，對復(fù)發(fā)性肝癌行經(jīng)皮RFA消融徹底，其療效顯著。術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的直徑大小及術(shù)后AFP水平是經(jīng)皮RFA療效的影響因素，因此可通過規(guī)律的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后肝癌的早期復(fù)發(fā)，及時予以早期干預(yù)，提高行經(jīng)皮RFA成功率，延長患者的生存時間。