李清華，崔龍久，劉雙海

（1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院/江陰市人民醫(yī)院 肝膽胰外科，江蘇 江陰 214400；2.東方肝膽外科醫(yī)院膽道四科一病區(qū)，上海 201805）

肝細(xì)胞肝癌（hepatic carcinoma，HCC，以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，HCC侵犯門(mén)脈系統(tǒng)是影響患者預(yù)后最重要因素之一；而門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致門(mén)靜脈癌栓患者預(yù)后差的重要原因之一[1-2]。歐洲肝臟協(xié)會(huì)臨床指南把門(mén)靜脈高壓及門(mén)靜脈癌栓均列為HCC的手術(shù)禁忌證[3]。但隨著手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期護(hù)理的不斷改善，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估后，手術(shù)切除也能明顯改善這類(lèi)患者預(yù)后。有報(bào)道稱(chēng)伴門(mén)靜脈癌栓的HCC患者術(shù)后5年生存率為4%～42%，伴門(mén)靜脈高壓的肝癌患者術(shù)后5年生存率為28.9%～57.1%[4]。目前對(duì)伴門(mén)靜脈高壓及門(mén)靜脈癌栓的HCC患者治療選擇仍存爭(zhēng)議，本研究為此探討門(mén)靜脈高壓對(duì)合并門(mén)靜脈癌栓的HCC患者術(shù)后預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2010年12月在東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院和東方肝膽外科醫(yī)院行有效性肝切除的674例肝癌患者臨床資料，診斷均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝細(xì)胞癌伴門(mén)靜脈癌栓；（2）肝功能Child-Pugh A或B級(jí)；（3）殘肝體積大于50%，具有可切除性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）伴有其他惡性腫瘤者；（3）術(shù)前接受其他抗腫瘤治療；（4）合并其他疾病，無(wú)法耐受手術(shù)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終68例納入該研究，按照是否出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓分為門(mén)靜脈高壓組（35例）和非門(mén)靜脈高壓組（33例）。有效性切除定義為腫瘤完全切除且顯微鏡下切緣明確陰性，癌栓全部取凈或切除。臨床顯著性門(mén)靜脈高壓癥（clinically significant portal hypertension，CSPH）定義為：上消化道內(nèi)鏡檢測(cè)到食管靜脈曲張，或脾臟腫大（最大直徑＞12 cm）同時(shí)伴血小板減低（PLT＜1 011/L）。

1.2 隨訪及研究終點(diǎn)

所有患者定期門(mén)診復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括：每月檢查血清AFP和B超，每3個(gè)月行CT或者M(jìn)RI檢查。復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后TACE顯示有腫瘤血管影；B超、CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新病灶并伴有AFP升高。若AFP升高，但影像學(xué)檢查顯示病灶不典型或者未見(jiàn)新病灶，必要時(shí)可行穿刺活檢。主要研究終點(diǎn)為患者死亡，次要研究終點(diǎn)為復(fù)發(fā)?？傮w生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至患者術(shù)后死亡時(shí)間或隨訪終止時(shí)間的間隔。復(fù)發(fā)時(shí)間（time to recurrence，TTR）定義為手術(shù)時(shí)間至復(fù)發(fā)時(shí)間的間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)分類(lèi)變量的比較用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，對(duì)連續(xù)性數(shù)值變量用Student'st檢驗(yàn)（變量滿足正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)（非正態(tài)分布變量）。單因素分析采用Kaplan-Meier法繪制曲線、Log-Rank檢驗(yàn)比較差異性，單因素P＜0.1的變量納入多因素分析。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。生存率及復(fù)發(fā)率計(jì)算采用壽命表法。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前術(shù)中情況比較

本組68例患者的基本臨床病理特點(diǎn)，詳見(jiàn)表1，其中男57例（83.8%），女11例（16.2%），中位年齡47.5（24～67）歲。60例患者（88.2%）乙肝表面抗原陽(yáng)性。11例患者（16.2%）門(mén)靜脈癌栓屬于III～I(xiàn)V型。兩組中，Child-Pugh A級(jí)均占80%以上，腫瘤直徑均大于5 cm，約85%以上的患者有子灶?；颊吣[瘤分化均較差，中低分化占80%以上。術(shù)前臨床資料，除CSPH組男性比例及術(shù)前血小板值和非CSPH組比稍低外（P＜0.05），其余變量組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)中情況，與非CSPH組比，CSPH組的手術(shù)切緣R0比例較低，肝硬化比例較高（P＜0.05），其余變量組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組總體生存中位時(shí)間和1、3年總體生存率比較

CSPH組和非CSPH組的總體中位生存時(shí)間（mediate survival time，MST）分別為12.43個(gè)月和13.62個(gè)月，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.349，圖1）。兩組的1、3年總體生存率分別為51%、26%和68%、38%（P=0.349）。在隨訪中，有53例術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，總體1、3、5年復(fù)發(fā)率分別為71%、80%、85%，中位TTR為4.24個(gè)月（表2）。CSPH組和非CSPH組的1、3年復(fù)發(fā)率分別為86%、95%和56%、64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，圖2）。

2.3 預(yù)后因素分析

將基本表中的變量納入復(fù)發(fā)的Cox單因素分析中，單因素結(jié)果顯示：CSPH（P=0.005）、術(shù)前血小板小于1011/L（P=0.012）、HBeAg陽(yáng)性（P=0.012）、肝硬化（P=0.017），這些變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入多因素分析示：CSPH（HR=2.13，P=0.009）、HBeAg陽(yáng)性（HR=1.89，P=0.024）是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見(jiàn)表3）。

表1 兩組基本資料及手術(shù)情況

CSPH和HBeAg與伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)依據(jù)。與非CSPH組比，伴CSPH組的中位TTR從5.76個(gè)月降至2.85個(gè)月，1、3年復(fù)發(fā)率從56%、64%升至86%、95%（HR2.13，P=0.009） （見(jiàn)圖2）；與HBeAg陰性的患者相比，HBeAg陽(yáng)性患者的中位TTR從4.73個(gè)月降至2.80個(gè)月，1、3年復(fù)發(fā)率從63%、72%升至87%、94%（HR1.89，P=0.024） （見(jiàn)圖3）。

我們制定了一個(gè)簡(jiǎn)單復(fù)發(fā)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)對(duì)比CSPH和HBeAg對(duì)伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌復(fù)發(fā)的影響。根據(jù)每個(gè)危險(xiǎn)因素記為1分，我們將患者分為3組（0分組、1分組、2分組），分別作Kaplan-Meier生存曲線和Cox來(lái)分析各組間的差異。我們發(fā)現(xiàn)1分組或2分組對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與1分組相比，2分組不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)（P=0.283） （見(jiàn)圖4和表4）。

圖1 CSPH組與非CSPH組總體生存率的比較（P=0.349）

圖2 CSPH組與非CSPH組累積復(fù)發(fā)率的比較（P=0.004）

表2 總體肝癌復(fù)發(fā)情況

表3 影響伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素及多因素分析

3 討論

門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致術(shù)后肝衰的最重要的因素之一，門(mén)靜脈癌栓易形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，有報(bào)道稱(chēng)應(yīng)列為手術(shù)禁忌證[3]。近年來(lái)也有研究稱(chēng)在肝功能良好情況下，伴門(mén)靜脈癌栓或伴門(mén)靜脈高壓，做好術(shù)前評(píng)估和手術(shù)規(guī)劃，也可行手術(shù)治療[5-6]。目前對(duì)此類(lèi)患者的治療選擇還存爭(zhēng)議。Berzigotti等[7]報(bào)道稱(chēng)伴門(mén)靜脈高壓增加患者術(shù)后病死率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。而吳孟超等[1]研究稱(chēng)手術(shù)能明顯改善伴門(mén)靜脈癌栓的患者生存預(yù)后，不應(yīng)作為手術(shù)禁忌證。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出：肝癌合并PVTT首選手術(shù)切除，手術(shù)切除病灶可降低門(mén)靜脈壓力，進(jìn)而改善患者的肝功能和生活質(zhì)量[8]。以外科手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療仍然是患者條件允許下肝癌合并門(mén)靜脈癌栓最好的治療方法[9]。我們旨在研究CSPH對(duì)伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者術(shù)后的影響。

表4 總體復(fù)發(fā)評(píng)分統(tǒng)計(jì)

圖3 HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性的患者累積復(fù)發(fā)率比較（P=0.01）

圖4 復(fù)發(fā)評(píng)分系統(tǒng)中不同分值組累積復(fù)發(fā)率的比較

本研究發(fā)現(xiàn)CSPH對(duì)伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者術(shù)后總體生存無(wú)影響，MST達(dá)12.43個(gè)月，與以往報(bào)道結(jié)果相一致，明顯高于非手術(shù)治療的MST（3.9～9.5個(gè)月）。這表明在伴肝功能良好情況下，CSPH不會(huì)降低伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者的術(shù)后生存率，可行手術(shù)治療。但我們發(fā)現(xiàn)CSPH影響此類(lèi)患者的復(fù)發(fā)率。這可能是因?yàn)椋海?）門(mén)靜脈高壓推進(jìn)了門(mén)靜脈癌栓的癌細(xì)胞向肝內(nèi)擴(kuò)散速度；（2）門(mén)靜脈高壓常合并肝硬化，儲(chǔ)備功能較差，手術(shù)切除范圍較保守。我們還發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性也會(huì)增加復(fù)發(fā)率。樊嘉等[10]研究發(fā)現(xiàn)年紀(jì)較輕，肝硬變較重，HBeAg陽(yáng)性是影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能有：（1）增加肝癌的侵襲性，因?yàn)榛顒?dòng)性肝炎其腫瘤局部的炎癥因子多，可能增加腫瘤的侵襲性；（2）增加腫瘤再發(fā)的機(jī)會(huì)，活動(dòng)型肝炎可能伴有活躍的肝細(xì)胞損傷/修復(fù)，因此肝癌發(fā)生的機(jī)會(huì)增加。當(dāng)我們用簡(jiǎn)單復(fù)發(fā)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)CSPH、HBeAg兩個(gè)因素分析，合并兩種因素與合并其中一種因素相比，沒(méi)有明顯增加伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示兩組性別有差異，CSPH組女性較對(duì)照組較多，可能原因：（1）有研究稱(chēng)雌激素能夠明顯的促進(jìn)大鼠肝纖維化模型血清中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體滴度的升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和微血管系統(tǒng)破壞加重，可進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[11]，人體是否有類(lèi)似作用？（2）樣本量太少，存在誤差。本研究尚有不足之處，病例數(shù)太少，其內(nèi)在機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

總之，對(duì)伴門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者，臨床顯著性門(mén)靜脈高壓不應(yīng)列為絕對(duì)手術(shù)禁忌證，但需做好術(shù)前評(píng)估和手術(shù)規(guī)劃，術(shù)后密切隨訪復(fù)發(fā)情況。