劉淑芳,虞人杰,王俊怡

(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,北京 100016;*通訊作者,E-mail:yurenjie617@sina.com)

新生兒窒息會導(dǎo)致多器官損害及功能障礙。窒息后心臟功能受到抑制,心輸出量減少,進(jìn)一步加重全身組織器官缺氧[1,2]。隨著病情進(jìn)展,缺氧、酸中毒的程度不斷加重,心肌嚴(yán)重失代償,灌注血流不能滿足耗氧需要,心、腦、腎等器官呈相對缺血狀態(tài),最終發(fā)展為腎臟損害甚至壞死。本研究通過新生兒窒息腎臟損害的臨床表現(xiàn)及腎功能、尿酶測定、腎血流超聲等輔助檢查,探討窒息腎臟損害的早期診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2016-01-01～2017-12-31在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)住院的新生兒窒息患兒,排除先天性畸形者,納入胎齡>37周、出生體質(zhì)量>2 500 g的111例患兒進(jìn)行本研究,其中男性67例,女性44例。

1.2 診斷

1.2.1 新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 按照人民衛(wèi)生出版社出版的第6版《新生兒復(fù)蘇教程》之流程進(jìn)行復(fù)蘇,兒科醫(yī)生參與Apgar評分。新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn):采用Apgar評分,輕度窒息指生后1 min Apgar評分4-7分,或1 min Apgar評分>7分但5 min或10 min Apgar評分≤7分;重度窒息指生后1 min Apgar評分0-3分,或5 min Apgar評分≤5分[3]。同時,生后檢測臍動脈血pH值及堿剩余(base excess,BE),并監(jiān)測脈搏氧飽和度。將重度窒息患兒進(jìn)一步分為合并嚴(yán)重代謝性酸中毒組(pH≤7和/或BE≤-12 mmol/L)和非嚴(yán)重代謝性酸中毒組(pH>7且BE>-12 mmol/L)[4]。

1.2.2 擬定新生兒窒息腎臟損害的診斷 ①尿量<1 ml/(kg·h)持續(xù)24 h;②血及尿β2微球蛋白增高;③血尿素氮>7.14 mmol/L,肌酐>100 μmol/L;④尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、尿β-D-半乳糖苷酶或尿視黃醇結(jié)合蛋白升高(均值±2s);滿足前三項中任一項加第4項可診斷。

1.3 研究方法

比較輕度窒息組、重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組與非嚴(yán)重酸中毒組腎臟損害發(fā)生率、腎臟損害相關(guān)的臨床表現(xiàn)及輔助檢查。尿量的計算:入組患兒生后開始記錄尿量至72 h,電子秤稱量每次更換的尿不濕重量,若混有糞便,減去糞便重量。輔助檢查包括:①腎功能:生后48 h采血檢測肌酐及尿素氮,出生后5-7 d后復(fù)查。②生后48 h采血檢測血、尿β2微球蛋白(β2M)、尿-N乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿β-D-半乳糖苷酶(GAL)的改變。③腎血流:生后24 h內(nèi)行腎血流超聲檢查,測量腎動脈血流參數(shù)，收縮期峰值速度(PSV(cm/s)、舒張末血流速度(EDV(cm/s)、阻力指數(shù)(RI)、及搏動指數(shù)(PI),7 d后復(fù)查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 新生兒窒息腎臟損害的比例

111例窒息新生兒中,39例發(fā)生腎臟損害,占35.13%(39/111)。重度窒息組腎臟損害的比例[51.35%(19/37)]高于輕度窒息組[27.03%(20/74)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.404,P=0.011)。嚴(yán)重酸中毒組中腎臟損害比例[41.67%(5/12)]與非嚴(yán)重酸中毒[56.00%(14/25)]相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.667,P=0.414)。

2.2 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)以尿量減少為主要表現(xiàn),輕度窒息組中24 h尿量為(1.58 ±0.81)ml/(kg·h),重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組24 h尿量為(0.75 ±0.58)ml/(kg·h),重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組24 h尿量為(1.32 ±0.87)ml/(kg·h)。輕度窒息中持續(xù)24 h尿量少于1 ml/(kg·h)的10例[13.51%(10/74)],重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組11例[44%(11/25)],重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組4例[33.33%(4/12)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.845,P=0.004)。

輕度窒息組24 h及7 d蛋白尿和血尿與重度窒息組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。輕度窒息組中無腎功能衰竭病例,重度窒息組有3例腎功能輕度衰竭。

2.3 新生兒窒息腎臟損害的肌酐、尿素氮比較

生后48 h 時輕度窒息組、重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組與重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組Cr水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組的BUN水平高于重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組和輕度窒息組(P=0.000)。出生后7 d三組的Cr和BUN較48 h均明顯改善,但重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組中Cr和BUN仍高于其余兩組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。

表1 不同窒息程度新生兒蛋白尿和血尿發(fā)生率比較 例(%)Table 1 Comparison of incidence of proteinuria and hematuria in neonates with different levels of asphyxia cases(%)

表2 不同窒息程度及酸中毒程度新生兒的腎功能比較Table 2 Comparison of renal function in neonates with different levels of asphyxia and

與輕度窒息組比較,*P<0.01;與非酸中毒組比較,#P<0.01

進(jìn)一步通過ROC曲線尋找最佳的腎臟損害指標(biāo)BUN和Cr診斷界限值,結(jié)果顯示BUN值為5.08 mmol/L時,曲線下面積(AUC=0.663)最大,敏感度50.5%,特異度76.7%;Cr值為97.85 μmol/L時,曲線下面積(AUC=0.771)最大,敏感度56.3%,特異度99.92%(見圖1)。

圖1 BUN和Cr診斷腎臟損害的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of BUN and Cr in diagnosis of renal damage

2.4 新生兒窒息腎臟損害的血、尿β2微球蛋白及尿酶比較

生后48 h三組血、尿β2微球蛋白(β2M)水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組的血、尿β2M水平高于重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組和輕度窒息組(P分別為0.004及0.019);但是重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組NAG與GAL較非嚴(yán)重酸中毒組和輕度窒息組雖有上升趨勢,但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。

2.5 不同窒息程度新生兒的腎血流比較

腎血流檢查顯示,輕度窒息組、重度窒息合并酸中毒組及重度窒息非嚴(yán)重酸中毒組患兒的雙腎收縮期峰值血流均低于正常對照組(選擇同期入院的以入量不足為主要原因的新生兒高膽紅素血癥患兒的腎血流檢測值為正常對照),但是只有重度窒息合并酸中毒組中左腎收縮期峰值血流與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo),包括左側(cè)PSV、EDV、左右雙側(cè)RI、PI組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

表3 不同窒息程度及酸中毒程度新生兒的血、尿β2M、NGA、GAL比較Table 3 Comparison of blood and urine β2M, NGA and GAL in neonates with different levels of asphyxia and

與輕度窒息組比較,*P<0.01;與非酸中毒組比較,#P<0.05

表4 不同窒息程度及酸中毒程度新生兒的腎血流結(jié)果比較Table 4 Comparison of renal blood flow results in neonates with different levels of asphyxia and acidosis

與正常對照組比較,*P<0.01;PSV:收縮期峰值血流;EDV:舒張期末血流速度;RI:阻力指數(shù);PI:博動指數(shù)

3 討論

3.1 新生兒窒息嚴(yán)重程度與腎臟損害的關(guān)系

當(dāng)窒息缺氧時,為了保證腦、心臟等重要器官的血供,腎臟、胃腸道、皮膚等非重要器官血管收縮,導(dǎo)致機(jī)體各臟器因缺血缺氧及再灌注而發(fā)生不同程度的功能損傷,窒息新生兒約70%合并不同程度的臟器損傷,其中腎損傷發(fā)生率最高,為50%-70%,多于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他臟器的損傷[2],因而窒息發(fā)生后對腎臟的損傷很大,往往先于腦損害。重者可發(fā)生腎功能衰竭、甚至危及生命,故對窒息后腎臟損害的早期診斷、及時治療、療效評價及預(yù)后判斷尤為重要。但是由于近年來窒息復(fù)蘇技術(shù)的提高以及窒息后早期應(yīng)用利尿劑治療,少尿表現(xiàn)不明顯,窒息腎損害的發(fā)生率已有明顯下降,而且腎損害往往較輕,可隨病情的好轉(zhuǎn)而自行恢復(fù)[5],本研究發(fā)現(xiàn)窒息患兒腎損害發(fā)生率為35.13%,與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相似[5-9]。

3.2 新生兒窒息腎損害的臨床特點

窒息引起腎功能損害的輕重程度不一,表現(xiàn)為尿量減少,持續(xù)24 h以上,尿蛋白陽性,腎功能下降,絕大多數(shù)腎損害是可逆的[5]。在病理上,窒息后輕度腎損害表現(xiàn)為間質(zhì)充血或小灶性出血,重度則出現(xiàn)急性腎小管壞死、大量腎實質(zhì)出血及髓質(zhì)壞死。診斷上仍要強(qiáng)調(diào)記錄尿量來評估腎損害的程度。本次研究中窒息患兒腎損害的表現(xiàn)仍然以少尿為主要表現(xiàn),共有25例患兒出現(xiàn)少尿,其中輕度窒息組10例,重度窒息組15例,提示窒息患兒出現(xiàn)上述少尿情況要警惕腎臟損害,及時完善相關(guān)的輔助檢查,結(jié)合缺氧病史,及時診斷及治療。

3.3 新生兒窒息腎臟損害的腎功能特點

BUN是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨在肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)生成的終產(chǎn)物,經(jīng)腎小球濾過,大部分隨尿排出,小部分被腎小管重吸收入血,窒息缺氧時,腎小球濾過率(GFR)及尿量下降,Scr升高、清除率下降。是腎小球功能減退較好的檢測指標(biāo)。但BUN也會受機(jī)體蛋白的攝入量、分解水平、腎血流等因素的影響。由于腎臟代償功能較強(qiáng),當(dāng)60%-70%腎單位功能受損時,BUN才高于正常,敏感性較差,然而,目前檢測血BUN、肌酐仍然是診斷新生兒腎功能最基本和常規(guī)的項目。本次研究中窒息患兒BUN及肌酐均下降,但是重度窒息合并嚴(yán)重酸中毒組中均明顯升高,與非嚴(yán)重酸中毒相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示腎功能監(jiān)測在窒息后腎臟損害仍具有重要作用。通過ROC統(tǒng)計計算可以尋找腎臟損害指標(biāo)BUN和Cr最佳的診斷界限值。本研究中只有重度窒息組有3例出現(xiàn)輕度腎功能衰竭患兒,可能與新生兒復(fù)蘇項目的開展,國內(nèi)重癥窒息的發(fā)生降低有關(guān)。

3.4 新生兒窒息腎臟損害的尿酶特點

臨床上常以氮質(zhì)血癥及血肌酐升高作為診斷窒息腎臟損害的實驗室指標(biāo),但敏感性不夠高。近年來,普遍認(rèn)為測定β2微球蛋白能敏感地檢出腎小球濾過率下降(血β2微球蛋白升高)及腎小管重吸收功能障礙(尿β2微球蛋白升高)[10],此后又開展尿氨基葡萄糖苷酶(NAG)、半乳糖苷酶(GAL)及尿視黃醇結(jié)合蛋白檢測,均對腎小管功能損害的檢出有一定意義,其敏感性高[11]。

本研究39例新生兒窒息腎臟損害患兒中,血、尿β2微球蛋白均有升高,窒息程度越重、臍血酸中毒越嚴(yán)重,其值越高,提示血、尿β2微球蛋白對診斷腎臟損害有重要意義。

尿氨基葡萄糖苷酶(NAG)、半乳糖苷酶(GAL)及尿視黃醇結(jié)合蛋白,均對腎小管功能損害的檢出有一定的意義,當(dāng)新生兒窒息致腎小管上皮細(xì)胞缺血缺氧損傷時,腎小管上皮細(xì)胞腫脹、壞死、細(xì)胞膜通透性增加,大量NAG排入尿中,但此時腎小管重吸收功能卻大大下降,最終導(dǎo)致尿中NAG含量明顯增高。因此測定尿NAG活性是反映窒息新生兒早期腎小管功能改變的敏感性指標(biāo)之一。有研究發(fā)現(xiàn),窒息新生兒生后數(shù)小時已出現(xiàn)NAG升高,且重度窒息時NAG升高較輕度窒息程度重[12]。本研究中隨著患兒窒息嚴(yán)重程度及酸中毒程度的增加,NAG及GAL均有升高趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義,提示仍要進(jìn)行進(jìn)一步研究以明確。

3.5 新生兒窒息后腎臟損害的彩色多普勒超聲特點

腎動脈彩色多普勒超聲直流成像術(shù)的臨床應(yīng)用也為評價窒息后腎功能提供了一個無創(chuàng)、方便的手段。窒息后,其腎臟血流動力學(xué)也會受到影響,表現(xiàn)為腎動脈血流速度及腎血流量均降低,腎血管阻力升高[13]。研究結(jié)果顯示窒息后腎血流速度減慢,腎血管阻力升高,但非嚴(yán)重酸中毒組中,收縮期峰值血流及舒張末血流速度與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上,新生兒窒息后可發(fā)生腎臟損害。結(jié)合臍血pH值判斷窒息嚴(yán)重程度,臨床上應(yīng)重視臨床表現(xiàn),完善輔助檢查,盡早診斷并治療。