李元明 李彬 別志欣 李曉光

(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤微創(chuàng)治療中心，北京 100730)

對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是首選治療手段，將化療藥物通過(guò)肝動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，阻斷腫瘤的供血?jiǎng)用}，使腫瘤組織局部缺血、缺氧，從而達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡的目的〔1，2〕。但是，TACE并不能使腫瘤病灶完全壞死，而且會(huì)導(dǎo)致堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等生長(zhǎng)因子活化，誘導(dǎo)新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移〔3〕。因此，對(duì)于接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者，如何進(jìn)一步提高療效、減輕毒副反應(yīng)，并降低bFGF、VEGF等生長(zhǎng)因子水平具有重要臨床意義。斑螯酸鈉維生素B6是由斑螯酸鈉和維生素B6配制而成，具有直接抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA合成、降低腫瘤細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷的磷酸二酯酶活性、改善細(xì)胞能量代謝、提高機(jī)體免疫力等多種作用，已經(jīng)在消化道腫瘤中應(yīng)用〔4〕。本研究探討斑螯酸鈉維生素B6輔助治療老年原發(fā)性肝癌TACE的療效及對(duì)bFGF和VEGF水平的影響，以期為原發(fā)性肝癌患者的臨床用藥提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1對(duì)象 選取2016年1月至2018年10月在北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心接受治療的98例老年原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，按照治療方案分為對(duì)照組42例和觀察組56例?；颊呔?jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性肝癌，且處于疾病的中晚期，年齡≥60歲；并排除急慢性感染、合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、存在相關(guān)藥物治療禁忌證、嚴(yán)重心、肺、腎功能不全、資料不全等患者。對(duì)照組男28例，女14例，年齡60～78歲，平均(65.9±8.3)歲；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期12例。觀察組男38例，女18例，年齡60～76歲，平均(66.3±8.2)歲；TNM分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期16例。兩組基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，均衡性好，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予TACE治療：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺導(dǎo)管至肝動(dòng)脈，然后行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查以充分了解肝臟內(nèi)供血情況，由穿刺導(dǎo)管灌注奧沙利鉑80～100 mg+表阿霉素10～20 mg+5-氟尿嘧啶0.5～1.0 g，化療藥物的具體劑量由腫瘤病灶的實(shí)際大小、患者體表面積、腫瘤的血供情況等因素綜合決定，栓塞劑采用碘油。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予斑螯酸鈉維生素B6輔助治療，給藥方案：斑螯酸鈉維生素B6注射液30 ml+5%葡萄糖注射液 250 ml靜滴，1次/d，連續(xù)應(yīng)用3 w。

1.3療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 療程結(jié)束后4 w，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行原發(fā)性肝癌的近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和惡化(PD)，其中CR和PR病例均為近期治療有效?；颊咚心繕?biāo)病灶的動(dòng)脈期強(qiáng)化區(qū)域消失為CR；病灶強(qiáng)化區(qū)域的直徑至少減少30%為PR；介于PR和PD之間為SD；病灶強(qiáng)化區(qū)域的直徑至少增加20%，或者出現(xiàn)新病灶為PD。治療過(guò)程中，觀察比較兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況。分別于治療前及治療后(療程結(jié)束時(shí))抽取受試者靜脈血，分離血清，比較糖鏈抗原(CA)724、CA242、甲胎蛋白(AFP)及bFGF、VEGF水平。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS19.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1近期療效比較 觀察組近期治療總有效率(87.5%，CR 19例，PR 30例，SD 5例，PD 2例)高于對(duì)照組(71.4%，CR 5例，PR 25例，SD 8例，PD 4例)，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.97,P=0.04)。

2.2治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清CA724、CA242、AFP水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療后，兩組CA724、CA242、AFP水平均明顯降低(P均<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組上述指標(biāo)水平降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3毒副反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，觀察組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(19.6% vs 45.2%，12.5% vs 28.6%，P均<0.05)，而觀察組與對(duì)照組手足綜合征、高血壓、皮疹發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(30.4% vs 23.8%,21.4% vs 19.0%,16.1% vs 16.7%;P均>0.05)。

2.4治療前后bFGF、VEGF水平比較 治療前，兩組血清bFGF、VEGF水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)水平明顯降低(P均<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組bFGF、VEGF水平降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

1)與治療前相比；2)與對(duì)照組治療后相比:P<0.05；下表同

表2 兩組治療前后bFGF、VEGF水平比較

3 討 論

臨床上，對(duì)于接受TACE治療的中晚期肝癌患者，常給予其他輔助治療，以達(dá)到提高療效、減少毒副反應(yīng)的目的〔5～7〕。斑螯酸鈉維生素B6由斑螯酸鈉與維生素B6配制而成，其中斑螯酸鈉是斑螯酸與氫氧化鈉共熱時(shí)水解生成的產(chǎn)物，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高機(jī)體免疫力等作用〔8〕。在腫瘤治療過(guò)程中，動(dòng)態(tài)觀察腫瘤標(biāo)志物水平能夠反映治療的效果及疾病預(yù)后。CA724是一種黏蛋白樣高分子量糖蛋白，是一個(gè)非特異性腫瘤標(biāo)志物，其水平能夠反映腫瘤組織的發(fā)生及分化程度等〔9〕。CA242是與腫瘤相關(guān)的唾液酸化的糖蛋白抗原決定簇，在診斷消化系統(tǒng)腫瘤方面具有一定的靈敏性和特異性，其水平的動(dòng)態(tài)變化能夠反映腫瘤治療的效果〔10〕。AFP是原發(fā)性肝癌最常用的腫瘤標(biāo)志物，其水平在原發(fā)性肝癌患者中顯著升高，且其動(dòng)態(tài)變化在評(píng)估原發(fā)性肝癌療效方面具有較高的實(shí)用價(jià)值〔11〕。本研究結(jié)果表明斑螯酸鈉維生素B6輔助治療能夠進(jìn)一步提高TACE治療老年原發(fā)性肝癌的近期療效，并減少毒副反應(yīng)發(fā)生。分析原因，斑螯酸鈉具有直接殺死腫瘤細(xì)胞、抑制DNA、RNA代謝、控制緩解癌變發(fā)展和提高機(jī)體免疫力的作用；而維生素B6具有減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)的作用，從而能夠提高原發(fā)性肝癌的近期療效，減少毒副反應(yīng)發(fā)生。研究顯示〔12〕，TACE治療可能促使bFGF、VEGF等生長(zhǎng)因子活化，誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。bFGF屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是一種強(qiáng)有力的促血管生成劑，對(duì)腫瘤間質(zhì)血管的新生和侵襲過(guò)程具有重要作用〔13,14〕。VEGF是體內(nèi)作用最強(qiáng)、特異性最高的一種血管生長(zhǎng)因子，主要通過(guò)選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞參與腫瘤血管新生過(guò)程，且與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)〔15,16〕。因此，在TACE治療同時(shí)抑制腫瘤血管形成，對(duì)原發(fā)性肝癌的治療具有積極臨床意義。本研究結(jié)果表明斑螯酸鈉維生素B6抑制腫瘤血管新生具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，這也可能是該藥物輔助治療提高原發(fā)性肝癌近期療效的一個(gè)重要作用機(jī)制。