喬翠霞 張新峰 程旭峰 劉琦 蔡小平

(1河南省中醫(yī)藥研究院附屬河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450004；2河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)科；河南中醫(yī)學院 3一附院乳腺科；4科研科)

中晚期胃癌化療給藥途徑有口服給藥、靜脈、腹膜腔給藥等。近年來紫杉醇、草酸鉑、拓撲酶抑制劑、卡培他濱(希羅達)等新的化療藥物用于胃癌治療〔1〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)原癌基因人類表皮生長因子受體(HER)-2陽性聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體。對心臟的毒性較大，是導(dǎo)致最終治療中斷、失敗甚至死亡的主要原因〔2,3〕，嚴重威脅著腫瘤患者的生存質(zhì)量及生存期〔4〕，也是目前胃癌治療研究的熱點之一。腫瘤患者化療聯(lián)合靶向治療出現(xiàn)心臟毒性的根本原因是患者氣陰虧虛，體內(nèi)未盡的癌毒侵犯心氣，導(dǎo)致心臟受累〔5〕。中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，生脈散加味對接受含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者心臟具有保護作用〔6〕。本研究旨在探究生脈散加味對晚期合并心臟高危因素的胃癌化療患者心臟毒性的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據(jù)等效檢驗公式〔7〕，推算出本研究病例數(shù)為50例，選擇2012年3月至2015年12月就診于河南省中醫(yī)藥研究院附屬河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及河南省腫瘤醫(yī)院均經(jīng)病理學檢查確診的晚期胃癌患者50例，采取分層隨機化法分為治療組、對照組各25例。納入標準：①經(jīng)術(shù)后活檢或胃鏡病理學確診為胃癌；②HER-2均為陽性。心電圖既往有輕度心肌缺血或心悸病史；③血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能無顯著異常；④接受生脈散加味治療；⑤均自愿簽署知情同意書；⑥預(yù)期生存期>3個月。排除標準：①合并嚴重高血壓、糖尿病、肝腎和造血系統(tǒng)等并發(fā)癥者；②對試驗中藥物成份過敏者或不愿意接受中藥治療；③治療中斷或中途退出。1例因行1個周期化療后肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移改行肝臟局部射頻消融術(shù)治療而被剔除，1例因中途未服用中藥制劑而被剔除，最終納入試驗48例，每組24例。兩組治療前一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較(n,n=24)

1.2治療方法 中醫(yī)藥治療：治療組于化療前3 d開始服用生脈散加味，具體方藥如下：人參20 g、丹參20 g、苦參20 g、麥冬20 g、炒酸棗仁20 g、五味子12 g、蒺藜20 g，以上藥物浸泡30 min，由中藥制劑室代煎，1劑/d，早晚分服，連服14 d?；煼桨高x擇：根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南要求，采取順鉑加卡培他濱化療方案〔8〕：順鉑75 mg/m2，第1天靜脈滴注；卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；曲妥珠單克隆抗體靜脈滴注，1個周期21 d，按照首次8 mg/kg，后續(xù)每次6 mg/kg。總療程共計 4個周期；治療組采用生脈散加味聯(lián)合化療，對照組單純化療治療?；熃Y(jié)束后第4周末評價近期療效、心臟毒性指標及不良反應(yīng)變化。所有患者化療期間均常規(guī)給予托烷司瓊止吐，并行保肝、護胃等相應(yīng)的對癥處理。每次化療期結(jié)束后及4個周期完成后1 w復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能。若出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，立即終止治療。

1.3觀察指標及療效判定標準 近期療效評價：按世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤客觀療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)。近期療效評價包括客觀有效率(ORR)〔ORR=(CR+ PR)/總例數(shù)×100%〕、化療前后心電圖、左室射血分數(shù)(LVEF)〔標準：LVEF減少≥10%或降低至45%及以下，或出現(xiàn)臨床心功能不全〕、外周血腦鈉肽(BNP)評價。生活質(zhì)量采用Karnofsky(KPS)行為狀態(tài)評分標準，化療前及化療結(jié)束后第4周末均進行KPS評分，以治療前評分為參照，評分提高≥10分判定為增加，評分變化在10分以內(nèi)判定為穩(wěn)定，評分減少≥10分判定為降低。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1近期療效評價 治療組ORR明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期臨床療效比較〔n(%),n=24〕

與治療組比較:1)P<0.05

2.2兩組LVEF比較 治療結(jié)束后，兩組LVEF均呈下降趨勢(P<0.05,P<0.01)，且治療后，治療組LVEF顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.3兩組生活質(zhì)量評價 兩組在 KPS評分方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4兩組治療前后心電圖、BNP異常比較 治療前兩組ST-T、BNP均無異常出現(xiàn)；化療結(jié)束后，對照組ST-T異常〔20例(83.3%)〕顯著高于治療組〔6例(25.0%)，P<0.05〕,BNP異?！?例(33.33%)〕顯著高于治療組〔3例(12.5%)，P<0.05〕。

表3 兩組LVEF比較

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組比較：3)P<0.05

表4 兩組化療前后 KPS評分對比〔n(%),n=24〕

與對照組比較：1)P<0.05

3 討 論

近年來胃癌的靶向治療在臨床應(yīng)用日漸廣泛，ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，證實化療聯(lián)合曲妥珠單抗等靶向藥物可顯著延長進展期HER2陽性胃癌患者的生存期〔9〕，為胃癌從傳統(tǒng)治療邁入分子靶向治療時代提供了依據(jù)。但化療聯(lián)合靶向治療過程中的心肌毒性導(dǎo)致治療終止，甚至危及患者生命。如何減輕和預(yù)防化療聯(lián)合靶向治療出現(xiàn)的心肌毒性反應(yīng)是當前臨床治療的難點和重點。西醫(yī)多采用右丙亞胺保護心臟〔10〕，但右丙亞胺說明書的禁忌證明確指出不可用于沒有聯(lián)用蒽環(huán)類藥物的化學治療，右丙亞胺可增加化療藥物引起的骨髓抑制〔11〕。對于化療前具有基礎(chǔ)心臟病，而且需要接受化療聯(lián)合靶向治療的，也是近年來值得關(guān)注和研究的問題，臨床研究顯示中醫(yī)藥生脈散在保護心臟方面具有一定優(yōu)勢〔12〕，生脈散可改善心室重塑，提高心臟病患者的生活質(zhì)量〔13，14〕。

胃癌的中醫(yī)病機比較復(fù)雜，目前認為胃癌的發(fā)生以正氣虛損和邪毒入侵為主〔5，15〕。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃氣虛，受納與健運乏力，則飲食減少；濕濁內(nèi)生，故大便溏??；胃癌化療后，氣陰兩虛，氣虛無力鼓動血行而瘀滯，見短氣、乏力，心陰血不足而心神不安引發(fā)心悸，益氣養(yǎng)陰法在中醫(yī)理論指導(dǎo)下取生脈散之義配合化瘀解毒法治療胃癌化療聯(lián)合靶向治療后的心肌毒性，古籍《醫(yī)方集解》說：“人有將死脈絕者，服此能復(fù)生之，其功甚大?！敝劣诰每确蝹瑲怅巸商撟C，取其益氣養(yǎng)陰，斂肺止咳，令氣陰兩復(fù)，肺潤津生，諸癥可平。腫瘤患者尤其是胃癌化療聯(lián)合靶向治療后多是正虛邪盛，臨床報道生脈散具有保護心臟的作用〔16〕。方中人參甘溫，養(yǎng)陰、益元氣、補肺氣、生津液，是為君藥。麥門冬甘寒養(yǎng)陰清熱，潤肺生津，用以為臣。人參、麥冬合用，其中麥冬寒涼，制約了人參的熱性，則益氣養(yǎng)陰之功益彰。五味子酸溫，斂肺止汗，生津止渴，五味子可以收斂心氣，同時補肺和大腸，為佐藥。三藥合用，一補一潤一斂，益氣養(yǎng)陰、生津止渴、斂陰止汗、使氣復(fù)津生，汗止陰存，氣充脈復(fù)，故此方命名為“生脈”。丹參清熱、祛瘀、安神養(yǎng)心；苦參清心火安神；茯神益氣、健脾、寧心安神；炒酸棗仁養(yǎng)血補肝、寧心安神；白蒺藜補肝腎以養(yǎng)心陰。諸藥共奏通心脈，補養(yǎng)心之氣陰功效，故切中病機。

綜上，養(yǎng)陰益氣法可增強化療療效從而抑制化療及靶向治療后心臟毒性，又可增加患者的耐受性，提高患者的生存質(zhì)量。