徐有偉

(青海紅十字醫(yī)院糖尿病科，青海 西寧 810000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)為糖尿病的慢性并發(fā)癥，其中約40%～50%的DPN患者，出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，即糖尿病痛性神經(jīng)病變(PDN)〔1，2〕。目前有研究報(bào)道腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1和IL-6等炎性因子在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用〔3，4〕，或能成為反映病情的非特異性血清學(xué)指標(biāo)。此外，目前國內(nèi)外大量研究支持血糖控制不佳是PDN發(fā)生發(fā)展的主要原因〔5〕。因此，早期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療使患者血糖水平短期內(nèi)盡量達(dá)到或接近正常水平，或有助于緩解部分PDN患者的癥狀。成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)好發(fā)于老年人群，主要是由于自身免疫細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙引發(fā)的疾病，其臨床癥狀與2型糖尿病較為相似，但其發(fā)病機(jī)制明顯不同。臨床治療LADA多以胰島素強(qiáng)化治療為主且效果顯著。由于大多數(shù)老年人合并較多基礎(chǔ)疾病，所以對(duì)于PDN的診斷和治療容易造成誤診漏診。本研究旨在探討胰島素強(qiáng)化治療對(duì)老年LADA患者合并PDN的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年1月至2018年1月青海紅十字醫(yī)院內(nèi)分泌科病房收治的LADA患者(年齡≥60歲)40例PDN患者，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)如下〔6〕：①起病年齡大于60歲，且起病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生；②發(fā)病時(shí)非肥胖；③伴甲狀腺或其他器官特異性自身抗體或自身免疫??；④連續(xù)3個(gè)月以上的血漿谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)檢測(cè)為陽性。DPN的診斷符合2009年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師協(xié)會(huì)分會(huì)制定的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。PDN的診斷參考 Ziegler〔7〕的標(biāo)準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的糖尿病微血管病變及大血管并發(fā)癥；②1個(gè)月內(nèi)患有糖尿病急性并發(fā)癥；③嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全；④其他內(nèi)分泌疾??；⑤其他原因引起的周圍神經(jīng)病變及疼痛。

1.2治療方法 治療組采用多次胰島素皮下注射強(qiáng)化治療或胰島素泵治療方案控制血糖。胰島素劑量根據(jù)患者病情因人而異。對(duì)照組給予口服降糖藥物控制血糖。治療組及對(duì)照組均要求盡量將血糖控制于理想范圍內(nèi)(空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)。治療時(shí)間為3 w，治療前后給予多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)，疼痛麻木的視覺模擬評(píng)分(VAS)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)周圍神經(jīng)功能損害程度，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法測(cè)定治療前后患者血清中細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。

1.3療效評(píng)定指標(biāo) ①TCSS及VAS評(píng)分系統(tǒng)；②肌電圖用于運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺傳導(dǎo)速度(SNCV)的測(cè)定。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 無效：患者感覺異常無好轉(zhuǎn)，神經(jīng)反射較前無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。有效：患者感覺異常有一定程度好轉(zhuǎn)，神經(jīng)反射較前有所改善，SNCV、MNCV增加<5 m/s。顯效：患者感覺異常明顯好轉(zhuǎn)，神經(jīng)反射明顯好轉(zhuǎn)，SNCV、MNCV較前增加≥5 m/s或恢復(fù)正常?？傆行?(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組血糖控制情況 治療前后兩組空腹血糖及餐后2 h血糖均明顯下降(P<0.05)；治療后，治療組下降幅度較對(duì)照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血糖控制情況

與治療前比較：1)P<0.05,與對(duì)照組比較：2)P<0.05，下表同

2.2治療前后兩組血清中IL-1β、IL-6及TNF-α水平的變化情況 治療前后兩組患者血清中IL-1β、IL-6及TNF-α均顯著下降(P<0.05)；治療后治療組下降幅度較對(duì)照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血清中IL-1、IL-6及TNF-α水平

2.3治療前后兩組TCSS、VAS評(píng)分 治療前后兩組患者TCSS、VAS評(píng)分均顯著下降(P<0.05)；治療后治療組下降幅度較對(duì)照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療后兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV和SNCV均明顯增高(P<0.05)；治療后治療組增高幅度較對(duì)照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后TCSS及VAS評(píng)分分)

2.5兩組臨床療效比較 治療后治療組總有效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較〔n(%),n=20〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

3 討 論

LADA的病程存在兩個(gè)臨床階段，即非胰島素依賴和胰島素依賴階段，而診斷和治療的重點(diǎn)在于前者這一階段，治療的目的為減少胰島自身免疫損害、盡可能保留殘存的β細(xì)胞功能，延緩胰島素依賴階段的出現(xiàn)。目前較為公認(rèn)的治療LADA的措施包括：①避免使用磺脲類等刺激胰島素分泌的藥物；②早期使用胰島素；③嚴(yán)格控制血糖，使之保持在滿意范圍；④嘗試使用副作用較小，可促進(jìn)胰島功能恢復(fù)的藥物。而老年LADA患者的疾病特點(diǎn)為，由于各種生理及病理性因素造成對(duì)胰島素不敏感，血糖持續(xù)高升，進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞功能造成嚴(yán)重?fù)p傷。目前國內(nèi)已有多項(xiàng)臨床研究表明早期應(yīng)用胰島素治療可以減輕LADA患者機(jī)體內(nèi)胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，延緩胰島β細(xì)胞的損傷進(jìn)展〔8～10〕。胰島素強(qiáng)化治療是目前臨床上得到廣泛認(rèn)可并普遍應(yīng)用于實(shí)踐的糖尿病治療方法，它是指在飲食和運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上，通過每日多次注射胰島素，或使用胰島素泵，從而使血糖得到滿意的控制，延緩胰島β細(xì)胞功能的衰竭。

目前普遍認(rèn)為，在長(zhǎng)期高血糖影響下會(huì)引起神經(jīng)組織和神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，而神經(jīng)細(xì)胞損傷產(chǎn)生的有害物質(zhì)進(jìn)一步反之加重這些過程，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生發(fā)展〔11～13〕。而在PDN的發(fā)病機(jī)制中，某些生物活性物質(zhì)的變化也發(fā)揮著重要的作用〔14〕。流行病學(xué)研究顯示糖尿病并發(fā)DPN的風(fēng)險(xiǎn)開始于糖耐量異常，空腹血糖受損等糖尿病早期階段，但是老年人由于其特殊的生理及病理特點(diǎn)，糖尿病癥狀隱匿，常常造成漏診與誤診〔15〕。

胰島素具有的多種功能，如營養(yǎng)神經(jīng)、刺激軸突生長(zhǎng)、參與外周神經(jīng)再生、控制細(xì)胞核因子表達(dá)和相關(guān)的炎癥反應(yīng)等可能在DPN的發(fā)病過程中起重要作用〔16～18〕。而這一點(diǎn)與LADA患者的治療策略不謀而合。已經(jīng)有研究報(bào)道炎性細(xì)胞因子在PDN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用〔19，20〕，它們的級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終在自發(fā)性疼痛或異常性疼痛的發(fā)生和維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究提示它們可能參與了PDN的發(fā)病機(jī)制或能成為反映病情的非特異性血清學(xué)指標(biāo)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)采用胰島素強(qiáng)化治療方案控制血糖的老年LADA伴PDN患者，不僅得到較好的血糖控制，而且還能更好地改善患者的臨床癥狀，降低血清中炎性因子的水平，具有較好的臨床療效，具有“雙重”的獲益。此外，值得注意的是，采用多次注射與胰島素泵強(qiáng)化降糖的患者，在治療后兩組的臨床療效并無明顯差異，說明二者強(qiáng)化治療的方式均適用于臨床。

綜上，使用胰島素泵或多次注射胰島素降糖的治療組的臨床療效較口服降糖藥物的對(duì)照組明顯提高。因此認(rèn)為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)于老年LADA且合并PDN的患者，若采用胰島素強(qiáng)化治療，或能取得更好的臨床效果。