徐惠梅 路瑞華 劉寧 溫富春

(1黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036；2吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院)

目前在世界范圍內(nèi)，心律失常已成為臨床和科研工作者面臨的一項(xiàng)重要課題〔1〕，中藥的治療作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。抗心律失常復(fù)方制劑安律膠囊作為院內(nèi)制劑已應(yīng)用臨床多年，療效確切，本文從臨床療效及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)兩個(gè)層面進(jìn)一步觀察和探討該藥抗心律失常的作用及機(jī)制，以期為臨床用藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床研究

1.1.1臨床資料 選取的病例，均來(lái)源于2017年1～12月就診于黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院門診，且中醫(yī)診斷符合心悸痰濁血瘀型，西醫(yī)診斷符合冠心病心律失常室性期前收縮100例。依據(jù)《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)第13版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》制定冠心病心律失常室性期前收縮的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40～70歲；②符合本病的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)； ③符合本病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④近期未應(yīng)用其他中藥治療(1個(gè)月內(nèi))。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①有不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)(EF)<45%；②心率<60次/min;③有惡性心律失常和(或)血流動(dòng)力學(xué)障礙者；④有嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂者；⑤有其他嚴(yán)重臟器疾病者；⑥過(guò)敏體質(zhì)者；⑦不能配合治療者。

1.1.4治療方法 兩組均采用西醫(yī)常規(guī)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板聚集及降脂等藥物治療冠心??；對(duì)照組加服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057288)，25 mg/次，2次/d，口服；觀察組加服安律膠囊〔組成：青礞石、川芎、紅花、郁金、苦參、延胡索、羌活、甘松；黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院制劑室，黑藥制字(2003)z第0081號(hào)〕，4粒/次，3次/d，口服，療程4 w；治療前后24 h動(dòng)態(tài)心電圖及中醫(yī)證候積分療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導(dǎo)原則》制定。

1.2基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

1.2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、主要試劑及儀器 選取體重為300～350 g的9～10周齡雌性清潔級(jí)豚鼠，由吉林大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)svxk(吉)2007-0011；安律膠囊由黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院制劑室提供，批號(hào)為:黑藥制字(2003)，z第0081號(hào)，配置成含生藥1.4 g/ml的清膏供實(shí)驗(yàn)用，原液經(jīng)有鈣臺(tái)氏液稀釋配制為2 μg/L、20 μg /L和200 μg/L備實(shí)驗(yàn)用；膠原酶Ⅰ型，乙二醇-雙四乙酸(EGTA)等由Sigma公司提供；N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)，由American Biotec提供；膜片鉗放大器(Dangan 8800 Total Clamp，美國(guó)AXON公司)；微電極拉制器、液壓微電極推進(jìn)器(日本NARISHIGE公司)。

1.2.2方法 分離成年豚鼠心室肌細(xì)胞〔2〕，細(xì)胞形成全細(xì)胞封接后，在電壓鉗模式下記錄正常和給藥后的通道電流。對(duì)鈣通道電流的影響實(shí)驗(yàn)分為四組：空白對(duì)照組，低劑量組(2 μg/L)，中劑量組(20 μg/L)，高劑量組(200 μg/L)。對(duì)鈣通道作用的時(shí)效關(guān)系實(shí)驗(yàn)分為四組：未計(jì)時(shí)組，1 min組，3 min組，6 min組。分別觀察各組在200 μg/L藥物作用下,未計(jì)時(shí)、1、3、6 min時(shí)對(duì)鈣電流的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由計(jì)算機(jī)通過(guò)Pclamp軟件控制采集數(shù)據(jù)，采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組動(dòng)態(tài)心電圖療效比較 見(jiàn)表1。治療后，觀察組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2兩組中醫(yī)證候積分?jǐn)?shù)值比較 見(jiàn)表2。治療前兩組中醫(yī)證侯積分?jǐn)?shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組積分均明顯下降(均P<0.05)，且觀察組下降更顯著(P<0.05)。

表1 兩組動(dòng)態(tài)心電圖療效比較〔n(%)，n=50〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

表2 兩組中醫(yī)證候積分?jǐn)?shù)值比較分，n=50)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05

2.3安律膠囊清膏對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞ICa-L的影響 心室肌細(xì)胞ICa-L峰值〔(-316.25±63.68)、(-271.25±58.66)、(-255.00±53.79)pA/pF〕均較空白對(duì)照組〔(-321.5±53.57)pA/pF〕降低，且隨劑量增加，阻滯作用增強(qiáng)，200 μg/L組具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.4安律膠囊清膏對(duì)ICa-L作用的時(shí)效關(guān)系 未計(jì)時(shí)、1 min、3 min、6 min時(shí)峰值電流分別為(-250.83±60.53)、(-244.17±56.61)、(-230.83±56.43)、(-202.50±60.97)pA/pF，在200 μg/L的安律膠囊清膏作用下，隨時(shí)間的延長(zhǎng)，均有降低峰值電流的作用，阻滯作用增強(qiáng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

心律失常是臨床常見(jiàn)病,多發(fā)病,嚴(yán)重威脅著人類的健康，屬中醫(yī)的“心悸”、“怔忡”等病范疇，目前西藥抗心律失常藥物的療效較明確，但由于其毒副作用較大，或有停藥即發(fā)的弊端，使其在臨床應(yīng)用受到了很大的限制，而中醫(yī)藥治療心律失常的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)越來(lái)越受到重視。在長(zhǎng)期的臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)痰濁瘀血與心律失常有著極為密切的關(guān)系，痰濁瘀血既是發(fā)生該病的重要因素之一，又是該病發(fā)展過(guò)程中的主要病理產(chǎn)物。痰性膠著，阻于脈絡(luò)，使血液流動(dòng)不暢，而成瘀滯；瘀性強(qiáng)滯，阻遏氣機(jī)，氣機(jī)不暢，水濕不化，凝而為痰。痰濁與瘀血無(wú)論兩者誰(shuí)先產(chǎn)生，皆可以演變?yōu)閷?duì)方或是彼此加重而致病，形成痰瘀互結(jié)之勢(shì)，使心之脈絡(luò)不暢，心失濡養(yǎng)而發(fā)心悸。基于前述之理論，我們研制了豁痰泄?jié)帷⒒鐾ńj(luò)為基本原則的院內(nèi)制劑安律膠囊，臨床應(yīng)用多年。本文臨床觀察結(jié)果表明該藥對(duì)痰濁血瘀型心律失常有顯著的療效，動(dòng)態(tài)心電圖及中醫(yī)證候的改善均優(yōu)于對(duì)照組。

近年來(lái)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生物細(xì)胞形成生物電需要多種離子及其通道保持生物細(xì)胞的興奮性，各個(gè)細(xì)胞之間及細(xì)胞之內(nèi)通過(guò)細(xì)胞膜上的離子通道來(lái)傳遞的信息，心肌細(xì)胞膜上主要有鈣離子、鉀離子及鈉離子通道，這些通道的正常生理活動(dòng)失衡，可引起心律失常的發(fā)生及發(fā)展〔3〕。興奮-收縮耦聯(lián)及動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成與鈣電流具有極為密切的關(guān)系，心肌細(xì)胞收縮性與細(xì)胞中的Ca2+濃度也具有重要的相關(guān)性〔4〕。鈣離子通道包含多種類型，其中L型鈣通道電導(dǎo)大、封閉頻率低、封閉時(shí)間短的生理特性，使其在心律失常發(fā)生發(fā)展中的影響極為重要〔5〕。我們?cè)鴪?bào)道〔6～8〕，安律膠囊能夠清除氧自由基，促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮，并對(duì)鈉通道、鉀通道具有明顯的阻滯作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥對(duì)ICa-L具有明顯的阻滯作用，并具有劑量依賴性及一定的時(shí)間依賴性，驗(yàn)證了該藥對(duì)于心肌細(xì)胞L型鈣通道的阻滯作用是其多離子通道多靶點(diǎn)抗心律失常的作用機(jī)制之一?；凇疤叼龌ソY(jié)”理論以豁痰泄?jié)帷⒒鐾ńj(luò)為基本原則治療痰濁血瘀型心律失常的中藥作用機(jī)制值得深入研究和探討。