宋佩霖 宋芝萍 秦牧 張宇 劉旭

竇性心動(dòng)過(guò)緩(SB)的發(fā)生與心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的失衡密切相關(guān)，而心臟神經(jīng)節(jié)叢(GP)作為ANS的重要組成部分，是調(diào)節(jié)心臟電生理活動(dòng)的重要因素之一。多個(gè)關(guān)于GP及其功能的研究提示，調(diào)節(jié)其活性可能有助于改善SB。筆者綜述GP消融作為一種調(diào)節(jié)ANS活性的方法，在治療SB中的現(xiàn)狀。

1 SB與ANS

SB是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一，多見(jiàn)于正常人群睡眠期間或高迷走張力的人群，分為生理性 SB 和病理性 SB。正常人群中的SB可能無(wú)任何癥狀或危害，但一部分SB患者有心悸、乏力、頭暈等不適主訴。SB 的機(jī)制目前尚不完全明確，已知可由竇房結(jié)(SAN)自身的改變(如缺血、炎癥、退行性病變、變性等)及自主神經(jīng)張力失衡等因素引起。迷走神經(jīng)的興奮可以提高心肌細(xì)胞膜對(duì)K+的通透性以及減少Ca2+的內(nèi)流，從而引起心率減慢、心肌收縮能力的減弱、房室傳導(dǎo)的減慢等；而交感神經(jīng)的興奮則可增加竇房結(jié)細(xì)胞的4期If內(nèi)向電流、增加Ca2+內(nèi)流等，進(jìn)一步引起心率增快、心肌收縮能力的增強(qiáng)、加快房室傳導(dǎo)等。因此對(duì)于有癥狀且SAN功能尚可的SB患者來(lái)說(shuō)，理論上調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力有助于改善SB以及SB引起的癥狀。

2 GP

自從1628年 William Harvey首次提出心臟與腦之間存在的聯(lián)系后，大量關(guān)于ANS的研究提示ANS是一套復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)[1-3]，由心臟外在及內(nèi)在ANS組成[4]。其中心臟外在ANS由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩套系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)：進(jìn)入心臟沿途的交感神經(jīng)纖維主要起源于沿頸胸脊髓分布的自主神經(jīng)節(jié)，而副交感神經(jīng)節(jié)前纖維則主要起源于延髓的迷走神經(jīng)背核和疑核，并沿迷走神經(jīng)干下行[3]；心臟內(nèi)在ANS則主要由大量的心內(nèi)神經(jīng)節(jié)構(gòu)成，絕大部分的心內(nèi)神經(jīng)節(jié)聚集于心外膜脂肪墊，形成心房、心室表面的數(shù)個(gè)GP[5]，并通過(guò)交互連接的神經(jīng)纖維束構(gòu)成交錯(cuò)復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[6-7]。

位于GP中的神經(jīng)元主要分為四種：交感節(jié)后傳出神經(jīng)元、副交感節(jié)后傳出神經(jīng)元、局部回路神經(jīng)元和心臟傳入神經(jīng)元[6]。GP內(nèi)的多種神經(jīng)元之間通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互聯(lián)接，與外在ANS相整合，最終構(gòu)成心臟肌電活動(dòng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)[7-9]。

雖然近年來(lái)關(guān)于GP的研究對(duì)其分布仍未有定論，但初步可以確定，哺乳動(dòng)物如犬、豬、人類(lèi)等的GP在大小、形態(tài)等上略有差異，而總體分布及數(shù)量則較為相似[7,9-10]。心房、心室表面均有數(shù)個(gè)主要的GP分布。心室GP主要位于左右冠狀動(dòng)脈起始部、后降支、銳緣支、鈍緣支的起始部及主動(dòng)脈根部等處，且不同個(gè)體間分布相對(duì)變異較大。心房GP相對(duì)固定，目前被廣泛承認(rèn)的心房相關(guān)GP主要有五處[8,11-12]，包括：位于左上肺靜脈與左房連接處的左上GP(SLGP)、左下肺靜脈與左房連接處的左下GP(ILGP)、右上肺靜脈與右房交界處的右前GP(ARGP)、右下肺靜脈與右房交界處的右下GP(IRGP)以及位于上腔靜脈與主動(dòng)脈根部之間的GP(SVC-Ao GP)。

SVC-AoGP一般被視為迷走神經(jīng)進(jìn)入心臟的起始處。Chiou等[13]詳細(xì)闡述了幾個(gè)主要GP的功能及連接關(guān)系：支配心房的大多數(shù)迷走神經(jīng)纖維首先經(jīng)過(guò)SVC-AoGP，并隨后延伸分布于其他4個(gè)心房GP及心房表面，從而支配SAN及房室結(jié)(AVN)。隨后Hou等[14]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，其余GP之間亦存在進(jìn)一步的支配順序(圖1)。右側(cè)迷走交感干(RVG)主要通過(guò)兩條通路調(diào)節(jié)SAN：RVG→ ARGP→ SAN 以及 RVG→ SLGP→ ARGP→ SAN；左側(cè)迷走交感干(LVG)調(diào)節(jié) SAN 的主要通路則為L(zhǎng)VG→ SLGP→ ARGP→ SAN。同時(shí)AVN也通過(guò)多條主要通路而受到LVG 和 RVG 的調(diào)節(jié)支配：LVG→SLGP →ARGP →IRGP →AVN；LVG →SLGP →IRGP →AVN；RVG →SLGP → ARGP →IRGP →AVN。除了幾條主要通路外，GP 與 SAN、AVN之間還存在著更多錯(cuò)綜復(fù)雜的次要通路，這些通路的存在更進(jìn)一步證實(shí)GP是心臟內(nèi)外在ANS對(duì)心臟電生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

A:迷走交感干、GP 與 SAN 的關(guān)系;B:迷走交感干、GP 與 AVN 的關(guān)系。線的粗細(xì)分別代表影響的強(qiáng)弱。ARGP=右前GP,IRGP=右下GP,SLGP=左上GP,SAN=竇房結(jié),AVN=房室結(jié)，RVG=右側(cè)迷走神經(jīng)干，LVG=左側(cè)迷走神經(jīng)干

圖1迷走交感干與 ARGP、IRGP以及SLGP 對(duì)SAN 和AVN 功能的影響和相互關(guān)系[14]

3 GP消融中的定位方法

雖然心房GP的分布相對(duì)集中，但不同個(gè)體之間仍有較大差異。近年來(lái)針對(duì)GP的研究中主要應(yīng)用了三種定位方法：高頻電刺激(HFS)、頻譜分析(SA)與解剖定位(AA)。幾種GP的定位方法在研究中經(jīng)?；檠a(bǔ)充，單獨(dú)應(yīng)用某一種方法進(jìn)行定位的研究相對(duì)較少。

從最早的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，HFS就被用作尋找GP的方法之一[15-16]。采用HFS的幾篇文獻(xiàn)報(bào)道中[17-19]均使用了特殊的刺激儀(Micropace EPS320等)，采用頻率20 Hz，電流0.1～1 mA或電壓10～30 V，脈沖時(shí)限1～10 ms不等的方式進(jìn)行刺激，并通過(guò)觀察刺激后出現(xiàn)的反應(yīng)來(lái)判斷刺激位點(diǎn)是否為GP分布區(qū)域。迷走反射陽(yáng)性表現(xiàn)被定義為出現(xiàn)以下幾種情況中一種或多種：平均RR間期延長(zhǎng)50%以上；一過(guò)性的竇性停搏；房室傳導(dǎo)阻滯。反之則不會(huì)出現(xiàn)PR或RR間期的改變。出現(xiàn)迷走陽(yáng)性反應(yīng)的區(qū)域即定義為GP分布區(qū)域，對(duì)相應(yīng)區(qū)域進(jìn)行消融即可。

HFS 的優(yōu)點(diǎn)在于可以明確找出 GP 的分布區(qū)域，具有良好的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，因而目前應(yīng)用廣泛；但缺點(diǎn)在于因其刺激迷走神經(jīng)，極易造成患者不適，且刺激強(qiáng)度越高，不適感越重，對(duì)于非全麻下的患者存在不必要的刺激；不適感也易引起自主神經(jīng)張力變化，可能會(huì)對(duì)消融終點(diǎn)造成潛在的影響；對(duì)心房進(jìn)行反復(fù)刺激可能會(huì)誘發(fā)出各種心律失常，如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等。

SA最早由2004年P(guān)achon等[20]論述。其通過(guò)使用特殊計(jì)算程序結(jié)合32通道多導(dǎo)電生理記錄儀(Pachón-TEB2002)，將腔內(nèi)電信號(hào)通過(guò)快速傅立葉變換(FFT)從時(shí)域轉(zhuǎn)換到頻域，從而更加直接的分析腔內(nèi)電信號(hào)的構(gòu)成。傳統(tǒng)的電生理記錄儀只能將腔內(nèi)電信號(hào)的振幅隨時(shí)間變化的過(guò)程記錄下來(lái)，對(duì)電位成分的識(shí)別往往依靠人工，準(zhǔn)確性較差；但通過(guò)FFT處理后，原始波被處理成頻域下可視化的頻譜，即多種正弦波的集合，再經(jīng)過(guò)記錄時(shí)不同的濾波設(shè)定，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)電位成分的自動(dòng)分析。Pachon等通過(guò)使用三種常用的帶通濾波器(30～500，100～500和300～500 Hz)成功記錄了心房電位的不同頻譜特征。

Pachon等認(rèn)為，可以根據(jù)心房電位的不同頻譜特征將其分成兩種：一種是典型的心肌組織，表現(xiàn)為同質(zhì)化、傳導(dǎo)快的、頻譜相對(duì)左移的頻譜特征；另一種則是表現(xiàn)為異質(zhì)化、高度碎裂、頻譜右移的神經(jīng)纖維分布區(qū)域。通過(guò)對(duì)腔內(nèi)電位進(jìn)行頻譜分析，即可識(shí)別GP分布區(qū)域。

SA 的優(yōu)點(diǎn)在于，相對(duì)于 HFS 來(lái)說(shuō)患者的痛苦更小，同時(shí)具有一定的準(zhǔn)確性；但 SA 的缺點(diǎn)同樣也很明顯，其需使用特殊的電生理記錄儀及配套軟件對(duì)整個(gè)心房進(jìn)行標(biāo)測(cè)，相較而言更加耗時(shí)，所以常需參考解剖定位，且準(zhǔn)確性尚未得到廣泛證實(shí)。因而目前SA多只用于輔助HFS等其他定位方法[18,21-22]，即在GP常規(guī)解剖位置附近進(jìn)行標(biāo)測(cè)或者在 HFS 陽(yáng)性區(qū)域進(jìn)行驗(yàn)證。

通過(guò)使用HFS和SA等定位方法，人們對(duì)GP分布區(qū)域的認(rèn)識(shí)逐漸提高，越來(lái)越多的研究中開(kāi)始采用AA(有時(shí)輔以其他定位方法)來(lái)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性消融[15,23-24]。通過(guò)CARTO3TM等三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)對(duì)心房進(jìn)行解剖建模后，根據(jù)模型解剖結(jié)構(gòu)對(duì)GP分布位置進(jìn)行初步確定。Rebecchi等[25]的研究對(duì)2例血管迷走性暈厥(VVS)患者進(jìn)行了右房后上、后中、后下3個(gè)位置的經(jīng)驗(yàn)性消融。近年來(lái)單獨(dú)使用經(jīng)驗(yàn)性消融的研究較少，Rivarola等[26]針對(duì)GP使用了單獨(dú)的AA，成功消融了包含Rebecchi等研究中的3個(gè)位點(diǎn)合并之前關(guān)于HFS、SA等的研究中確定的左房4個(gè)GP位點(diǎn)(ARGP、IRGP、SLGP及ILGP)。

AA 的優(yōu)點(diǎn)在于，不需標(biāo)測(cè)，節(jié)約時(shí)間，對(duì)器材要求少，患者痛苦小，而缺點(diǎn)在于僅依靠解剖定位經(jīng)驗(yàn)消融則可能會(huì)增加不必要的消融點(diǎn)，造成更多的心房?jī)?nèi)瘢痕組織，存在增加日后房性心律失常幾率的風(fēng)險(xiǎn)以及出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

正因?yàn)槿N目前常用的定位方法都有其優(yōu)點(diǎn)與不足，所以常常相互結(jié)合使用。我們?nèi)孕枰粋€(gè)可以在準(zhǔn)確性、便利性、安全性上達(dá)成更好的平衡的定位方法或策略。

4 GP消融與SB的相關(guān)研究

目前關(guān)于GP消融與SB的研究較少，近年來(lái)有兩項(xiàng)研究較為詳細(xì)的報(bào)道了針對(duì)有癥狀的SB患者的GP消融。

Zhao等[27]共計(jì)入選11名有癥狀的SB患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：有癥狀的SB(頭暈、乏力、心悸)；發(fā)病時(shí)間5年以上；心電圖或Holter確診SB，排除標(biāo)準(zhǔn)為：年齡60歲以上；竇性停搏2 s以上；藥物相關(guān)；阿托品試驗(yàn)陽(yáng)性；校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間>525 ms。消融中采用AA結(jié)合HFS的方法對(duì)5處GP進(jìn)行定位(ARGP、IRGP、SLGP、ILGP、SVC-Ao GP)并以溫控模式43°C、30～35 W，冷鹽水灌注20 mg/min進(jìn)行消融。消融終點(diǎn)為HFS不能誘發(fā)出陽(yáng)性的迷走反射。在(18.4±6.2)個(gè)月的隨訪時(shí)間里，術(shù)后所有患者SB相關(guān)癥狀均得到明顯改善，術(shù)后12個(gè)月的Holter顯示總心搏數(shù)[ (84 307.8±6 223.4)次 vs (69 870.3 ± 6 417.0)次,P<0.001]、平均心率[(61.7±5.2)次/分vs (51.0±3.8)次/分,P<0.001]、最低心率[(47.7±6.5)次/分 vs (38.9±4.8)次/分,P=0.008]均得到了明顯提升，通過(guò)時(shí)域及頻域分析所得的心率變異指數(shù)較術(shù)前明顯降低。最高心率相比術(shù)前則無(wú)明顯改變。

Qin等[28]更進(jìn)一步，對(duì)入選排除標(biāo)準(zhǔn)、消融方法、隨訪項(xiàng)目等進(jìn)行了更為詳盡的論述。入選了62名有癥狀的SB患者(頭暈、乏力、心悸)，并排除了存在以下情況的患者：結(jié)構(gòu)性心臟??；任何房性或室性心律失常；藥物相關(guān)的SB；竇性停搏>2 s；阿托品試驗(yàn)陽(yáng)性；校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間>525 ms；既往房性心律失常消融史。存在植入永久性起搏器的I類(lèi)適應(yīng)證的患者被嚴(yán)格除外，并根據(jù)Zhao等的前期研究結(jié)果將所有病人分為A組(年齡小于50歲)和B組(年齡大于50歲)。消融術(shù)中采用解剖建模后單純AA對(duì)GP進(jìn)行定位，以溫控模式43°C、最高40W，冷鹽水灌注20～25 ml/min經(jīng)驗(yàn)性消融5組GP位點(diǎn)(ARGP、IRGP、SLGP、ILGP及SVC-Ao)(圖2)，持續(xù)20～30 s。消融終點(diǎn)為消融后心房電位<0.1 mV或(對(duì)于消融時(shí)可誘發(fā)迷走反射的位點(diǎn))迷走反射不能誘出。術(shù)后3日Holter顯示患者總體平均心率[(64.6 ± 6.0)次/分 vs (48.3 ± 6.1)次/分;P<0.01]、最低心率[(54.9 ± 5.8)次/分 vs (43.7 ± 6.1)次/分;P<0.01]均較消融前明顯提高，術(shù)后隨訪12個(gè)月，心率變異指數(shù)明顯降低，并保持穩(wěn)定；癥狀明顯改善，術(shù)前后SF-36量表的8項(xiàng)評(píng)分中，7項(xiàng)均明顯提高，提示生存質(zhì)量明顯改善。隨訪期間A組較B組平均心率、最小心率、心率變異指數(shù)、生存質(zhì)量改善均更為顯著。

PA = 后前位; LSPV = 左上肺靜脈;LIPV = 左下肺靜脈;IVC =下腔靜脈;RAO = 右前斜位;RIPV = 右下肺靜脈; RSPV = 右上肺靜脈;MV = 二尖瓣;LL = 左側(cè)位; SVC = 上腔靜脈; LAA =左心耳; TV = 三尖瓣; LAO =左前斜位; CS =冠狀靜脈竇(消融位點(diǎn)以白圈與黑點(diǎn)標(biāo)示)。

圖2GP消融位點(diǎn)的解剖建模示意圖[28]

上述兩項(xiàng)研究，隨訪期間除Zhao等有1例右側(cè)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤發(fā)生外，無(wú)其他并發(fā)癥。

根據(jù)已有的兩項(xiàng)研究，我們可以初步得出結(jié)論，對(duì)于有癥狀但無(wú)起搏器植入強(qiáng)指征或拒絕起搏器植入的SB患者，尤其對(duì)于50歲以下患者，GP消融是一種值得考慮、安全有效的療法。

5 GP消融中目前存在的問(wèn)題

目前有關(guān)研究的隨訪年限僅限于1年，不能反映GP消融的遠(yuǎn)期效果?？紤]到心內(nèi)膜面的消融很難對(duì)GP達(dá)成完全的去神經(jīng)化，是否存在遠(yuǎn)期的神經(jīng)再生亦不明確。有報(bào)道顯示外科迷宮術(shù)后去交感神經(jīng)后存在神經(jīng)再生現(xiàn)象[29]，提示ANS的再生可能會(huì)影響GP消融的遠(yuǎn)期效果。

6 小結(jié)

根據(jù)目前已有的研究，GP消融對(duì)于有癥狀的SB患者可能是一種可行的治療方法。然而目前對(duì)于GP消融的方法、終點(diǎn)、遠(yuǎn)期療效等仍存在許多的盲區(qū)和爭(zhēng)議。有癥狀的SB患者中的GP消融作為一種新興的治療方法在推廣前仍需大量的后續(xù)研究。