祝小芬 胡建華 丁曄 章濤

血管性癡呆（VD）是指各種腦血管疾病引起的腦損害導(dǎo)致的癡呆，以記憶力減退、執(zhí)行功能障礙和精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。VD發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及興奮性氨基酸毒性、膽堿能神經(jīng)障礙、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等多方面。應(yīng)用中醫(yī)藥治療VD越來(lái)越受到人們的關(guān)注，作者以“益氣祛痰通絡(luò)”法，靈活應(yīng)用經(jīng)典方劑補(bǔ)陽(yáng)還五湯合二陳湯化裁辨治VD效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料 收集2016年8月至2018年6月本院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)診及住院VD患者60例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1993年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS/AIREN）制訂的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）有癡呆。（2）有腦血管病的證據(jù)。（3）上述兩種損害有明顯的因果關(guān)系：①明確的卒中后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆。②突然出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退，或波動(dòng)樣、階梯樣進(jìn)行性認(rèn)知功能損害。且符合臨床癡呆評(píng)定表（CDR）為輕度和中度患者，標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分≤23分；Hachinski缺血量表（HIS）評(píng)分≥7分［3］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》［3］自擬中醫(yī)辨證屬氣虛痰瘀證，癥見(jiàn)：記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，神疲乏力，表情淡漠，頭暈頭痛，面色晦暗，肢體疼痛，舌胖大苔厚膩，脈細(xì)滑或舌紫暗有瘀斑瘀點(diǎn)，脈沉弦細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～70歲，具有簡(jiǎn)單讀寫(xiě)功能；患者家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)診斷為其他類(lèi)型癡呆的患者。（2）HIS評(píng)分＜7分或抑郁量表（HAMD）評(píng)分 ＞17分的患者［3］。（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌或惡性腫瘤等疾病。（4）患有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者，如便利手偏癱、視聽(tīng)障礙、失語(yǔ)。（5）精神疾病或吸毒、濫用精神性藥物干擾認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的患者。（6）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例。其中觀察組男17例，女13例；年齡48～69歲，平均年齡（62.20±5.56）歲。病程（5.20±1.97）個(gè)月。病情程度：輕度19例，中度11例。文化程度：＜小學(xué)14例、小學(xué)10例、＞小學(xué)6例。對(duì)照組男14例，女16例；年齡46～68歲，平均年齡（63.32±5.18）歲。病程（5.57±2.69）個(gè)月。病情程度：輕度16例、中度14例。文化程度：＜小學(xué)12例、小學(xué)11例、＞小學(xué)7例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度及文化程度方面基本均衡，一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）對(duì)照組：兩組患者均給予常規(guī)治療，如降壓、降糖、降脂、抗血小板聚集等藥物治療，但不使用各類(lèi)治療癡呆的藥物及中藥制劑。在常規(guī)治療的同時(shí)給予多奈哌齊（每片5mg，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司）口服，1片/次，1次/d。（2）觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上予補(bǔ)陽(yáng)還五湯合二陳湯化裁（黃芪30g，歸尾10g，赤芍10g，地龍1條，川芎10g，紅花3g，桃仁15g，法夏15g，陳皮6g，茯苓20g，甘草6g），水煎服，1劑/d。兩組療程均8周。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) （1）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分、日常生活自理能力量表（ADL）評(píng)分、神經(jīng)精神科問(wèn)卷（NPI）評(píng)分。（2）中醫(yī)證候積分：參照《血管性癡呆中醫(yī)辨證量表》［3］自擬氣虛痰瘀證中醫(yī)證候積分表，主要癥狀包括記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，神疲乏力，表情淡漠，頭暈頭痛，面色晦暗，肢體疼痛，按癥狀無(wú)、輕、中、重分別記為0分、1分、2分、3分。（3）觀察并比較同型半胱氨酸（Hcy）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）治療前后分別記錄患者心率、血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能（ALT）、腎功能（Cr，BUN）、電解質(zhì)及不良反應(yīng)等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］（1）顯效：主次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%。（2）有效：治療后證候積分減少≥30%。（3）無(wú)效：治療后證候積分減少＜30%。（4）加重：治療后證候積分超過(guò)治療前積分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料均以頻數(shù)和百分率或構(gòu)成比表示，無(wú)序分類(lèi)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料比較則采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 n MMSE ADL NPI 中醫(yī)證候積分觀察組 治療前 30 16.83±2.10 46.93±9.16 44.00±13.83 16.27±2.07治療后 30 23.60±2.92*△ 37.50±5.58*△ 37.77±8.31*△ 10.70±3.01*△對(duì)照組 治療前 30 17.23±2.43 48.53±10.41 46.47±13.61 15.53±2.21治療后 30 20.77±3.29* 41.37±7.11* 43.53±10.93 13.30±3.14*

2.3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 n hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/ml） IL-6（pg/ml）觀察組 治療前 30 14.47±6.27 20.87±3.80 62.27±11.53治療后 30 6.27±2.05*△ 7.47±2.83* 26.27±7.05*△對(duì)照組 治療前 30 13.60±5.12 21.10±3.33 59.57±12.95治療后 30 8.70±3.42* 8.23±3.09* 31.23±8.26*

2.4 兩組患者治療前后Hcy、MDA、SOD水平比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy、MDA、SOD水平比較（x±s）

2.5 安全性指標(biāo) 兩組患者治療前、后均進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)檢查，各指標(biāo)均無(wú)明顯異常。觀察組2例服用中藥后出現(xiàn)腹瀉，1～2d后自行停止，故未停藥或減量；對(duì)照組出現(xiàn)1例睡眠障礙，兩組不良反應(yīng)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

血管性癡呆屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”、“癡呆”范疇。歷代醫(yī)家總結(jié)VD病因病機(jī)，認(rèn)為其病位在腦，與五臟相關(guān)，基本病機(jī)為腦減髓消、痰瘀阻絡(luò)、神機(jī)失用。本方中重用黃芪，大補(bǔ)元?dú)?，氣旺則血行，為君藥；歸尾活血養(yǎng)血，化瘀而不傷血，為臣藥。佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花活血祛瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，周行全身，以行藥力；法夏辛溫而燥，燥濕化痰；陳皮理氣化痰，使氣順而痰消；輔以茯苓滲濕健脾，濕無(wú)所聚，則痰無(wú)所生；甘草甘溫益氣，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益元?dú)?，祛痰通絡(luò)，腦絡(luò)通暢，腦髓充盈，元神受養(yǎng)，諸癥自愈。本資料結(jié)果顯示，觀察組患者M(jìn)MSE積分顯著提高，ADL、NPI及中醫(yī)證候積分明顯下降，且優(yōu)于對(duì)照組，表明觀察組可顯著改善VD患者認(rèn)知功能、精神行為及中醫(yī)臨床癥狀，提高患者日常生活活動(dòng)能力。

VD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究中涉及較多的機(jī)制包括血管性機(jī)制、神經(jīng)生化、分子機(jī)制與遺傳機(jī)制等。腦血管病變導(dǎo)致腦組織損傷［5］，神經(jīng)突觸可塑性變化，腦缺血及缺血再灌注損傷產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括能量衰竭、興奮性氨基酸毒性、膽堿能神經(jīng)功能障礙、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)均參與認(rèn)知功能損傷。炎癥反應(yīng)是VD重要病理機(jī)制之一，hs-CRP、TNF-α、IL-6均是體內(nèi)重要的炎癥因子。hs-CRP不僅是一種炎癥急性反應(yīng)蛋白，還參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，與血管性疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，VD患者體內(nèi)hs-CRP水平明顯高于健康人［6］。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，是臨床上公認(rèn)的腦損傷機(jī)制中重要的炎性因子，過(guò)度激活可引起免疫損傷，有研究發(fā)現(xiàn)抑制VD大鼠海馬組織中TNF-α的表達(dá)，可降低其對(duì)大腦的損害從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［7］。IL-6是一種糖蛋白，可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌，但過(guò)度的免疫應(yīng)答則加重炎癥反應(yīng)。VD患者腦組織中IL-6呈高水平表達(dá)，并與癡呆程度呈正相關(guān)［8］。Hcy是蛋氨酸分解的代謝產(chǎn)物，高Hcy是VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平與認(rèn)知功能障礙程度相關(guān)［9］，因此Hcy可作為VD病情評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)［10］，其作用機(jī)制可能是：（1）Hcy通過(guò)影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡或直接對(duì)海馬神經(jīng)元有興奮性作用［11］。（2）Hcy促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，破壞血管內(nèi)皮，加重血管神經(jīng)功能的損傷［12］。氧化應(yīng)激反應(yīng)也是導(dǎo)致VD發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，患者體內(nèi)抗氧化因子表達(dá)水平可準(zhǔn)確反映VD癡呆嚴(yán)重程度［13］。MDA為過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，反映腦組織氧化應(yīng)激損傷的程度，VD患者血漿MDA顯著上升［14］。SOD為內(nèi)源性抗氧化酶，可直接清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從而保護(hù)腦組織［15］，有研究發(fā)現(xiàn)VD患者SOD活性較非VD患者顯著下降［16］。本資料結(jié)果顯示觀察組患者治療后血漿hs-CRP、TNF-α、IL-6、Hcy及MDA水平均顯著降低；而SOD水平顯著升高，表明觀察組通過(guò)降低VD患者血漿Hcy水平，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激是其治療VD可能的作用機(jī)制。