許能文　李琳潔　劉衛(wèi)娥　陳延杰　朱夢萍　劉敏　周燕

[摘要] 目的 探討LMR值對R-CHOP方案初治濾泡性淋巴瘤患者的效果及預后的影響。 方法 選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對象，所有患者均采用R-CHOP方案化療。比較低危、中危、高?；颊叩呐R床療效及預后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預后。 結果 低?；颊呖傆行首罡撸浯螢橹形＝M，高危組最低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。低?；颊咂骄嫫谧铋L，其次為中危，兩組均顯著高于高?；颊撸町愑薪y(tǒng)計學意義（P<0.05）;低危組3年無進展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無進展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 LMR≥4.7初治濾泡性淋巴瘤患者采用R-CHOP方案化療效果更好，3年無進展生存率更高。

[關鍵詞] R-CHOP化療方案;初治濾泡性淋巴瘤;LMR值;預后

[中圖分類號] R733.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）12-0038-04

Effect of LMR value on the effect and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen

XU Nengwen? ?LI Linjie? ?LIU Wei'e? ?CHEN Yanjie? ?ZHU Mengping? ?LIU Min? ?ZHOU Yan

Department of Hematology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of LMR on the efficacy and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen. Methods 88 patients with initial follicular lymphoma diagnosed and treated in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as subjects. All patients were treated with R-CHOP chemotherapy. The clinical efficacy and prognosis of low-risk， intermediate-risk， high-risk patients were compared. The clinical efficacy and prognosis of patients with LMR≥4.7 and <4.7 were compared. Results The low-risk patients had the highest total efficiency， followed by the intermediate-risk group， and the high-risk group was the lowest， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The clinical efficacy of patients with LMR≥4.7 group was significantly higher than that of the LMR <4.7 group， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The average survival time of the low-risk patients was the longest， followed by the intermediate risk， both significantly higher than that of the high-risk group. The difference was significant（P<0.05）. The three-year progression-free survival rate in the low-risk group was significantly higher than that in the high-risk group. The 2-year survival rate and the 3rd year survival rate in the low- risk group were significantly higher than those of the high-risk group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The average survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7，and the three-year progression-free survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7. The second-year survival rate and the third-year survival rate of patients with LMR ≥4.7 were significantly higher than those with<4.7， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with newly diagnosed follicular lymphoma with LMR ≥ 4.7 have better R-CHOP regimen and a higher 3-year progression-free survival rate.

[Key words] R-CHOP chemotherapy regimen; Initial treatment of follicular lymphoma; LMR value; Prognosis

濾泡性淋巴瘤在全世界占非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）的22%。濾泡性淋巴瘤最常見的表現(xiàn)是無痛性淋巴結腫大，典型表現(xiàn)為多部位淋巴組織侵犯，有時可觸及滑車上淋巴結腫大。血液病理學專家評估一個合適的活檢足以作出濾泡性淋巴瘤的診斷。濾泡性淋巴瘤是對化療和放療最有效的惡性腫瘤之一[1]。外周血淋巴細胞（absolute lymphocyte count，ALC）/單核細胞（absolute monocyte count，AMC）即淋巴細胞單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可以反映機體免疫狀態(tài)，在一定程度上可以用于判斷患者預后[2]。有研究顯示，LMR是霍奇金淋巴瘤患者預后不良的獨立影響因素[3]。R-CHOP化療方案是當今被證實為最有效的治療淋巴瘤的方案之一，是臨床常用的化療方案[4]。本文旨在分析R-CHOP化療方案對初治濾泡性淋巴瘤患者LMR值的影響以及治療后患者預后情況，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對象。納入標準：經(jīng)病理活檢確診為濾泡性淋巴瘤，CD20陽性，采用R-CHOP化療方案，臨床資料完整。排除標準：其他類型淋巴瘤，非初治，其他方式治療，預計生存期<3個月，對治療方案嚴重不耐受，未進行規(guī)范化治療者。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意。88例患者中，男49例，女39例，年齡21～68歲，平均（46.8±13.3）歲;其中53例患者年齡≤60周歲;病理分級：1級28例，2級32例，3級28例;治療前22例患者Hb<120 g/L，25例患者LDH>245 U/L;28例患者受累淋巴結區(qū)域超過4個;24例LMR≥4.7;Ann Arbor臨床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期25例，Ⅲ期41例，Ⅳ期13例;國際預后指數(shù)：低危38例，中危28例，高危22例。

1.2 治療方法

所有患者均采用R-CHOP方案化療，每4周1次，根據(jù)情況，化療次數(shù)1～5次，中位療程數(shù)3次。化療方案：利妥昔單抗（瑞士豪邁夫-羅氏公司，批準文號S20120004）375 mg/m2，使用前采用吲哚美辛栓（湖北東信藥業(yè)有限公司，國藥準字H42021462）50 mg納肛，異丙嗪（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021490）25 mg肌肉注射，地塞米松（廣西萬德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113234）5 mg靜脈推注，預防過敏，應用全程行心電監(jiān)護。環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023686）750 mg/m2，阿霉素（意法瑪西亞，批準文號H20130186）50 mg/m2，長春新堿[費森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國藥準字H2004 5032）]1.4 mg/m2，潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020824）50 mg，第1～5天，每天2次。

1.3 評價方法

療程結束后，行PET/CT掃描進行效果評估，根據(jù)情況分為完全緩解（CR，腫瘤病變完全消失，并維持1個月以上）、部分緩解（PR，腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，并持續(xù)1個月以上，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)）、疾病穩(wěn)定（SD，腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，持續(xù)1個月以上，無新病灶出現(xiàn)）、疾病進展（PD，腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶），完全緩解+部分緩解為總有效。隨訪3年，記錄第1年、第2年以及第3年生存率，統(tǒng)計無進展生存率及總生存之間。無進展生存率為確診至復發(fā)、疾病進展或死亡時間。總生存時間為確診至末次隨訪或者死亡時間。比較不同國際預后指數(shù)（低危、中危、高危）患者的臨床療效及預后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預后。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，校正χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同國際預后指數(shù)患者臨床療效比較

低?；颊呖傆行首罡?，其次為中危組，高危組最低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不同ALC/AMC水平患者臨床療效分析

ALC/AMC≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不同國際預后指數(shù)患者預后指標比較

低?；颊咂骄嫫谧铋L，其次為中危，兩組均顯著高于高?；颊?，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;低危組3年無進展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。不同國際預后指數(shù)患者隨訪3年生存率曲線見圖1。

2.4 不同ALC/AMC水平患者預后指標比較

ALC/AMC≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無進展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。隨訪3年兩組生存率曲線見圖2。

3 討論

濾泡性淋巴瘤是濾泡中心細胞淋巴瘤，多為中心細胞、中心母細胞混合。腫瘤細胞儀中心細胞為主，而中心母細胞較少，生長類型至少部分為濾泡性，但可見彌漫性區(qū)域生長。濾泡性淋巴瘤發(fā)病率在NHL中僅次于DLBCL，好發(fā)于成人，男女比例基本相同，病變廣泛，主要侵犯骨髓，其他結外器官受侵少見，病程進展緩慢，預后好。晚期濾泡性淋巴瘤不能治愈。早期的濾泡性淋巴瘤可治愈。早期濾泡性淋巴瘤治療后10年無進展生存率在42%～76%，大部分約為50%，10年總生存率大約為42%～82%。本次研究納入的患者隨訪3年，無進展生存率為72.7%（64/88），預后指數(shù)為低危的患者無進展生存率要顯著高于高危的患者，這提示預后指數(shù)對評價濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的患者預后具有顯著的預測效果。國際預后指數(shù)是從進展性NHL發(fā)展未來的，在所有各種臨床類型的淋巴瘤均使用，現(xiàn)在臨床上作為治療反應、復發(fā)、生存情況的一個預后評估因子[5，6]。在本次研究中，國際預后治愈高危的患者臨床有效率也顯著低于低危的患者，提示淋巴瘤國際預后指數(shù)對預判濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的臨床療效也具有臨床意義。

R-CHOP方案是目前治療淋巴瘤最有效的方案之一[7]。CHOP化療方案是治療非霍奇金淋巴瘤常用的化療方案，對高度惡性的淋巴瘤采用CHOP為主的化療方案，完全緩解率在51%～54%，長期無病生存率為49%[8]。CHOP治療大細胞淋巴瘤一般給予6個療程，完全緩解后至少加2個療程，化療中ADM、CTX的劑量強度是重要的預后因素，而是否獲得完全緩解與長期生存密切相關[9]。其中R為利妥昔單抗，主要用于CD20+的B細胞淋巴瘤，具有較好的耐受性與安全性。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合[11，12]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血干細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其他正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20?？乖贵w結合后，CD20不會發(fā)生內(nèi)在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合后，啟動介導B細胞溶解的免疫反應。B細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴細胞的細胞毒作用（ADCC）[13，14]。R-CHOP化療方案成為治療CD20+的B細胞性非霍奇金淋巴瘤的一線治療標準，能夠顯著提高疾病緩解率、無疾病進展生存期以及總生存期[15]。

研究顯示，在淋巴瘤患者中機體獲得性免疫異常及腫瘤微環(huán)境與預后密切相關，淋巴細胞正常發(fā)揮功能時能夠有效識別惡性腫瘤細胞，并進行免疫清除[16，17]。單核細胞能抑制宿主抗腫瘤T細胞的免疫功能，促進腫瘤血管的生成，有利于腫瘤細胞逃離免疫細胞清除作用，促進腫瘤細胞增殖、侵犯及轉(zhuǎn)移，疾病進展。淋巴細胞絕對值是機體免疫功能代表，單核細胞與T細胞分化成熟障礙相關[18]。有研究顯示，HL的預后與患者外周血淋巴細胞絕對值相關，ALC越低，單核細胞絕對值越高，LMR越低，均是HL預后不良的高危因素[19]。單核細胞能夠抑制T淋巴細胞增殖、分化成熟是其促進疾病進展的獨立危險因素[20]。臨床上將LMR作為反映機體細胞免疫功能是否正常的抑制指標。AMC絕對值增加或ALC絕對值升高均提示細胞免疫異常。研究顯示，ALC低或者AMC高的患者總的生存時間下降，治療反應率相對較低。在本次研究中也有相似的結果，LMR高的患者生存時間長，3年無進展生存率更高，3年總的生存率也更高，治療有效率更好。

綜上所述，R-CHOP化療方案是治療初治濾泡性淋巴瘤的有效方案，而患者淋巴瘤預后指數(shù)與患者的臨床療效、預后均有關系，LMR對患者的臨床療效及預后也密切相關，可以作為判斷治療反應情況及預后的指標。

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（收稿日期：2019-01-19）