李 瑄 葉敦敏

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRh-α)的應(yīng)用可使體內(nèi)FSH和LH水平降至基礎(chǔ)值以下，體內(nèi)雌激素水平低于卵泡早期，甚至達(dá)到絕經(jīng)期水平，臨床上稱之為降調(diào)節(jié)。GnRh-α在體外受精-胚胎移植( IVF-ET)及子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等疾病中應(yīng)用廣泛、效果顯著，但同時(shí)，降調(diào)節(jié)帶來的卵巢功能抑制狀態(tài)、低雌激素癥狀等不良反應(yīng)也困擾著廣大患者。長期以來中醫(yī)認(rèn)為降調(diào)節(jié)期間人體心腎不交、陰虛火旺，治療皆以滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)陰清熱為主，滋補(bǔ)之品可有效減輕GnRh-α的不良反應(yīng)，對(duì)預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)也有一定效果，但在IVF-ET降調(diào)節(jié)+人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備階段，貿(mào)然使用滋補(bǔ)或血肉有情之品可沖減降調(diào)節(jié)的臨床作用。臨床研究表明，枸杞子[1，2]、女貞子[3]、山萸肉[4，5]、覆盆子[6]等滋養(yǎng)藥物均有類激素樣作用，其在IVF-ET中降調(diào)節(jié)階段的使用，會(huì)影響人體促性腺激素水平，從而影響胚胎移植。

為此，臨床遣方用藥上使用既能改善長效GnRh-α降調(diào)節(jié)不良反應(yīng)，又不影響GnRh-α臨床效果的中藥至關(guān)重要。筆者長期跟隨葉敦敏教授門診，選取2017年5月—2018年5月采用清熱涼血散瘀法治療長效GnRh-α使用后出現(xiàn)低雌激素癥狀不良反應(yīng)的患者，觀察其臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究對(duì)象均為2017年5月—2018年5月門診就診于葉敦敏教授且處于卵泡早期降調(diào)節(jié)+人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備階段的助孕患者，共70例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分成中藥治療組和莉芙敏對(duì)照組，每組35例。中藥治療組35例患者，年齡29～39歲，平均(31.50±4.00)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.50～27.90 kg/m2，平均(22.50±3.60) kg/m2，使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)1～6支，平均(2.24±0.47)支。莉芙敏對(duì)照組35例患者，年齡27～40歲，平均(33.00±7.00)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.40～28.10 kg/m2，平均(23.60±2.80) kg/m2，使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)1～8支，平均(2.25±0.28)支。2組患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、GnRh-α使用支數(shù)等一般資料方面比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)低雌激素癥狀的臨床表現(xiàn)類似于圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，癥狀體征：1)血管舒縮綜合征：臨床常常表現(xiàn)為潮熱、汗出、心慌等；2)神經(jīng)精神癥狀：表現(xiàn)為憂慮，記憶力減退，注意力不集中，失眠或極易煩躁等；3)月經(jīng)紊亂：表現(xiàn)為間歇性閉經(jīng)或月經(jīng)突然停止，或者月經(jīng)稀發(fā)等；4)生殖器官的變化：陰道干澀等；5)骨與關(guān)節(jié)癥狀：絕經(jīng)后婦女最重要的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1)處于卵泡早期降調(diào)節(jié)+人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備階段的助孕患者；2)依從性好，能堅(jiān)持完整研究者；3)患者知情同意；4)對(duì)研究中使用的藥物不過敏者。

1.4 排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)1)合并肝腎功能異?；蛐难芗膊≌?；2)依從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 中藥治療組所有入組的患者，自生殖中心予肌注長效GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)日起，給予自擬的清熱涼血散瘀方為基礎(chǔ)方辨證加減治療。處方如下：牡丹皮10 g，地骨皮10 g，糯稻根20 g,地榆10 g,丹參15 g,五指毛桃20 g,白芍15 g,紫蘇梗10 g,浮小麥20 g,大棗10 g,炙甘草10 g,陳皮6 g。隨癥加減：心煩多夢者，加合歡皮10 g，首烏藤10 g，茯神20 g，酸棗仁10 g；潮熱汗出者，加五味子10 g。每日1劑，水煎至250 ml，早晚飯后溫服，28 d為一個(gè)療程。若28 d后生殖中心繼續(xù)予注射GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，則連續(xù)服用此方再治療一個(gè)療程；若28 d后生殖中心予激素替代治療內(nèi)膜準(zhǔn)備，則停止服用該方。

1.5.2 莉芙敏對(duì)照組自生殖中心予肌注長效GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)日起，予口服莉芙敏治療，早晚各服1片，連續(xù)服用28 d為一個(gè)療程。若28 d后生殖中心繼續(xù)予注射GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，則繼續(xù)服用莉芙敏再治療一個(gè)療程；若28 d后生殖中心予激素替代治療內(nèi)膜準(zhǔn)備，則停止服用莉芙敏。

1.6 觀察指標(biāo)1)觀察入組患者的低雌激素癥狀嚴(yán)重程度：根據(jù)絕經(jīng)期及絕經(jīng)后癥狀評(píng)分法(Kuppermann 評(píng)分法)[7]：其中>35分為重度，20～35分為中度，<20分為輕度，<6分為正常。2)觀察治療前后2組血清FSH、E2水平。

2 結(jié)果

2.1 低雌激素癥狀嚴(yán)重程度比較觀察2組患者治療前后的Kupermann評(píng)分，對(duì)于治療后的Kupermann評(píng)分，若1個(gè)療程后繼續(xù)使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，則觀察最后一支GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)治療后28 d的Kupermann評(píng)分，每位患者治療后僅觀察一個(gè)Kupermann評(píng)分。2組患者治療前Kupermann評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療后2組Kupermann評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明與莉芙敏相比，清熱涼血散瘀法能更好地改善GnRh-α帶來的低雌激素癥狀。見表2。

表2 2組患者Kupermann評(píng)分比較 (例，

2.2 血清FSH、E2水平比較觀察2組患者治療前卵泡早期的基礎(chǔ)FSH、E2水平，對(duì)于治療后的FSH、E2水平，若1個(gè)療程后繼續(xù)使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，則觀察最后一支GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)治療后28 d的FSH、E2水平，每位患者治療后僅各觀察一個(gè)FSH、E2水平。2組患者治療前基礎(chǔ)FSH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療后2組FSH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明清熱涼血散瘀法不會(huì)沖減GnRh-α的降調(diào)節(jié)效果。見表3。

表3 2組患者血清FSH、E2水平比較 (例，

3 討論

《素問·上古天真論》曰：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！贝私?jīng)典理論闡釋了女性月經(jīng)來潮及絕經(jīng)的機(jī)理，女性除了會(huì)經(jīng)歷圍絕經(jīng)期這一自然變化過程外，因疾病的影響，或輔助生育技術(shù)的需要，特別是對(duì)于合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥的不孕患者，或反復(fù)移植失敗者，移植多采用降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期方案，以提高內(nèi)膜容受性，降低移植周期取消率。而降調(diào)節(jié)過程中不可避免出現(xiàn)的低雌激素癥狀影響廣大患者的生活工作。歷代醫(yī)家對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的治療，多圍繞滋陰益陰、滋水涵木、平肝潛陽、疏肝理氣等治療大法，但滋補(bǔ)中藥的使用，會(huì)對(duì)助孕過程中激素水平造成一定影響。本研究考慮到滋補(bǔ)或血肉有情之品可沖減輔助生育中降調(diào)節(jié)的臨床作用，故而采用清熱涼血散瘀方治療降調(diào)節(jié)帶來的卵巢功能抑制狀態(tài)、低雌激素癥狀等不良反應(yīng)，因莉芙敏是黑升麻根莖提取物，不影響血清性激素水平[8]，能有效緩解絕經(jīng)癥狀，故作為本研究的對(duì)照。

本研究結(jié)果顯示，清熱涼血散瘀方在不影響GnRh-α降調(diào)節(jié)效果的基礎(chǔ)上，能有效減輕患者類絕經(jīng)癥狀，在本研究范圍內(nèi)，其作用較莉芙敏更為顯著。多數(shù)采用降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期方案的患者，同時(shí)合并子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥，本研究中應(yīng)用的清熱涼血散瘀方，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等疾病也有一定的治療作用。子宮內(nèi)膜異位癥的病理實(shí)質(zhì)為血瘀，清熱涼血散瘀方中牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，地骨皮涼血除蒸、清肺降火，方中還有如地榆、丹參等活血之品，在改善類絕經(jīng)期癥狀的同時(shí)，亦針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥這一血瘀證病理實(shí)質(zhì)協(xié)同治療。

清熱涼血散瘀方中除了大量清熱涼血、活血化瘀藥物外，還重用甘麥大棗湯，甘麥大棗湯養(yǎng)心安神，和中緩急，主治臟躁?！督饏T要略論注》中提到：“小麥能和肝陰之客熱，而養(yǎng)心液，且有消煩利溲止汗之功，故以為君。甘草瀉心火而和胃，故以為臣。大棗調(diào)胃，而利其上壅之燥，故以為佐。蓋病本于血，心為血主，肝之子也，心火瀉而土氣和，則胃氣下達(dá)。肺臟潤，肝氣調(diào)，躁止而病自除也。補(bǔ)脾氣者，火土之母，心得所養(yǎng)，則火能生土也”[9]。浮小麥、大棗、炙甘草三藥合用，能充益心氣，補(bǔ)足陰液，調(diào)和肝氣，具有治療女性低雌激素癥狀的功效。

本研究表明清熱涼血散瘀法既能夠改善長效GnRh-α帶來的低雌激素癥狀，又不會(huì)削弱GnRh-α的降調(diào)節(jié)效果，從而減少GnRh-α用量，降低移植費(fèi)用，加速輔助生育技術(shù)的進(jìn)程。在本研究范圍內(nèi)，清熱涼血散瘀法對(duì)胚胎著床率、移植妊娠率是否具有影響，尚不能明確，后期可加大樣本量進(jìn)行觀察。