吳 潔，馬艷輝，姚東旭，賈 賓，徐 娜，王天龍

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院麻醉手術科，北京 100053)

老年髖部骨折的發(fā)生率逐漸增加，而且髖部骨折術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率亦較高[1]。術后肺部并發(fā)癥是老年髖部骨折患者死亡的主要因素之一[2]，而高齡則是老年髖部骨折術后肺部并發(fā)癥發(fā)生的重要危險因素[3]。研究表明,髖部骨折及手術引起的失控性炎癥反應綜合征是導致肺臟損害的重要因素[4]，因此，圍術期有效抗炎可能對降低老年尤其是高齡髖部骨折患者術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率有重要意義。烏司他丁為廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制多種炎癥因子的釋放，具有器官保護功能[5]。右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，亦被證實具有抗炎作用[6]。研究顯示烏司他丁與右美托咪定聯(lián)合用藥的抗炎作用優(yōu)于單獨使用[7]。因此，本研究擬探討烏司他丁聯(lián)合右美托咪定抗炎處理對高齡髖部骨折患者術后肺部并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年6月就診于首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院的100例高齡髖部骨折患者為研究對象。采用隨機數(shù)字法分為對照組和試驗組，各50例。試驗組男19例、女31例，年齡80～96歲，平均(84±3)歲；體重45～90 kg，平均(62±11) kg；身高140～180 cm，平均(162±10) cm；術前等待時間1～4 d，平均(3.5±0.8) d。對照組男21例、女29例，年齡80～91歲；平均(83±3)歲；體重45～80 kg，平均(59±10) kg；身高140～180 cm，平均(164±12) cm；術前等待時間1～4 d，平均(3.3±0.9) d。兩組患者的一般資料、術前等待時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(臨研審：〔2015〕034號)，患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：入院經(jīng)X線檢查診斷為髖部骨折(股骨頸或股骨粗隆間骨折)并擬行手術治療的患者，年齡80～100歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅱ～Ⅳ級，男女不限。排除標準：體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2或<18 kg/m2，病理性骨折或合并其他部位骨折，對酰胺類局部麻醉藥(利多卡因、布比卡因和羅哌卡因)、烏司他丁、右美托咪定過敏，椎管內(nèi)麻醉禁忌，術前已合并嚴重肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、支氣管擴張、哮喘)，癡呆，腎功能不全，慢性心功能不全，Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，術前等待時間(入院至手術時間)>5 d，患者拒絕加入本項研究。

1.3 方法 試驗組建立靜脈通路后，靜脈給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：031607194)(10 000 U/kg加0.9% NaCl注射液溶至20 mL)，15～20 min內(nèi)輸注完成。同時以0.3 μg/(kg·h)速率輸注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：16111632)(200 μg加0.9% NaCl注射液溶至50 mL)至術畢前10 min。對照組輸注等容量0.9% NaCl注射液。所有患者側(cè)臥(患側(cè)在上)實施椎管內(nèi)阻滯，于L2～3或L3～4間隙穿刺行腰硬聯(lián)合麻醉，蛛網(wǎng)膜下腔注入0.5%布比卡因1.0～1.5 mL，注藥時間35～40 s，推注后向硬膜外腔置導管3 cm，術中根據(jù)需要經(jīng)硬膜外導管給予2%利多卡因3 mL/次，維持麻醉平面T10左右。術中持續(xù)輸注小劑量去甲腎上腺素[0.03～0.05 μg/(kg·min)]維持患者平均動脈壓不低于基礎血壓20%。術中采取保溫措施，維持患者體溫于36～37 ℃。術畢拔除硬膜外導管。所有患者術后48 h內(nèi)采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛方案為舒芬太尼1 μg/kg+鹽酸昂丹司瓊8 mg加0.9% NaCl注射液稀釋至100 mL。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設置：背景劑量2 mL/h，單次追加劑量1 mL，鎖定時間10 min。

1.4 觀察指標和判斷標準 術中常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、無創(chuàng)血壓、有創(chuàng)動脈壓、脈搏氧飽和度，記錄麻醉時間、手術時間、術中補液量、出血量、尿量及術中輸注異體血情況。分別于麻醉開始前(T1)、手術結(jié)束即刻(T2)、術后24 h(T3)、術后72 h(T4)抽取靜脈血2 mL，室溫靜置2 h后，離心(3 000 r/min，離心半徑12.9 cm)15 min后取上清液，-80 ℃凍存，用于檢測血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白細胞介素(interleukin，IL)-8水平。術后肺部并發(fā)癥發(fā)生情況包括肺感染、呼吸衰竭及肺栓塞。肺感染診斷標準[8]：①發(fā)熱(體溫≥38 ℃，持續(xù)超過24 h)或白細胞計數(shù)≥10×109/L。②有下列癥狀之一。呼吸急促(呼吸頻率≥25次/min，持續(xù)超過24 h)，咳嗽伴痰量增多，顏色改變。③新出現(xiàn)肺部體征(啰音，呼吸音減弱或管樣呼吸音)，低氧血癥，并排除心源性因素。④有實驗室或X線證據(jù)之一。胸部X線片新出現(xiàn)的浸潤實變，肺不張影像或痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)病原菌。當①②③同時出現(xiàn)或①②③至少1個出現(xiàn)并有④時。呼吸衰竭診斷標準[9]：術后無創(chuàng)呼吸支持≥48 h或氣管插管呼吸機支持48 h。肺栓塞診斷標準[9]：由呼吸科醫(yī)師通過癥狀、胸部X線、血氣分析、呼吸末二氧化碳分壓做出診斷。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術中情況的比較 兩組患者麻醉時間、手術時間、術中補液量、出血量、尿量、術中輸異體血比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組高齡髖部骨折患者術中情況比較

對照組：采用0.9%NaCl注射液；試驗組：采用烏司他丁聯(lián)合右美托咪定；a為χ2值,余為t值

2.2 兩組患者不同時點間TNF-α和IL-8水平比較 與T1比較，兩組T2～4時點血清TNF-α和IL-8水平升高(P<0.05)。試驗組T3、T4時點血清TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，其余時點差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組T2～4時點血清IL-8水平低于對照組(P<0.05)，其余時點差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組TNF-α和IL-8組間、不同時點間、組間和不同時點間交互作用比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組高齡髖部骨折患者不同時點間血清TNF-α、IL-8水平比較

組別例數(shù)TNF-αT1T2T3T4對照組5037±950±13a70±20a65±12a試驗組5034±949±10a50±21ab48±14ab 組間F=24.091 P<0.001 時點間F=110.974 P<0.001 組間·時點間F=21.908 P<0.001組別例數(shù)IL-8T1T2T3T4對照組5045±882±16a90±13a75±12a試驗組5042±964±12ab72±11ab59±13ab 組間F=66.149 P<0.001 時點間F=300.163 P<0.001 組間·時點間F=15.859 P<0.001

TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-8：白細胞介素8；對照組：采用0.9% NaCl注射液；試驗組：采用烏司他丁聯(lián)合右美托咪定；T1：麻醉開始前；T2：手術結(jié)束即刻；T3：術后24 h；T4：術后72 h；a與T1比較，P<0.05；b與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組患者術后肺部并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組高齡髖部骨折患者術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組高齡髖部骨折患者術后肺部并發(fā)癥

對照組：采用0.9% NaCl注射液；試驗組：采用烏司他丁聯(lián)合右美托咪定；a為校正χ2值

3 討 論

盡管對老年髖部骨折患者采取了包括早期進行手術治療、術前使用抗生素、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛等多種臨床措施，但老年髖部骨折患者術后1年病死率近30年沒有明顯差別，仍居高不下[10]。國外研究報道導致髖部骨折患者死亡的主要原因包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)因素[2]，而國內(nèi)學者認為術后肺部并發(fā)癥是引起老年髖部骨折患者術后死亡的主要原因[11]。

髖部骨折及手術打擊可引起損傷組織線粒體DNA釋放，促發(fā)炎癥反應，導致機體免疫功能異常及遠隔器官損傷(以肺損傷最常見)[12]。從全身炎癥反應綜合征分析老年骨折創(chuàng)傷后高并發(fā)癥發(fā)生率與病死率的原因，尤其是遠隔器官的肺臟并發(fā)癥發(fā)生率較高，是近年來相關研究的重要進展之一[13]。研究顯示，TNF-α與肺部炎癥反應嚴重程度呈正相關[14]，且Sun等[15]研究表明TNF-α等細胞因子可以作為老年髖部骨折患者術后轉(zhuǎn)歸的預測因子。IL-8是一種強有力的中性粒細胞趨化和活化因子，被認為是導致肺部損傷的特異性細胞因子[16]。因此，本研究選擇TNF-α及IL-8作為炎癥反應指標。烏司他丁是從人尿液中分離純化的蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種水解酶活性,研究表明其具有抗炎及肺保護作用[5]。依據(jù)參考文獻[17]的研究方案，本研究試驗組設置烏司他丁的劑量為10 000 U/kg。右美托咪定作為新型α2腎上腺素能受體激動劑，除發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性外，亦被臨床研究證實具抗炎效應和肺保護作用[18]。郎宇等[19]采用初始劑量0.4 μg/(kg·h)輸注10 min后改為 0.2～0.4 μg/(kg·h)用于老年患者椎管內(nèi)麻醉術中，鎮(zhèn)靜有效、可行。本研究入選研究對象為高齡髖部骨折患者，因此術中右美托咪定的輸注速度設為0.3 μg/(kg·h)，且不輸注負荷劑量，以避免出現(xiàn)嚴重心動過緩。

本研究結(jié)果顯示，兩組術畢及術后血清TNF-α及IL-8水平均較麻醉前明顯升高，表明手術創(chuàng)傷引起高齡髖部骨折患者術后明顯的炎癥反應。試驗組經(jīng)過烏司他丁聯(lián)合右美托咪定抗炎處理后，血清TNF-α及IL-8水平在術后24 h及72 h時點均較對照組降低，表明烏司他丁聯(lián)合右美托咪定具有很好的抗炎效果。徐麗等[7]研究顯示烏司他丁聯(lián)合右美托咪定能有效地抑制機體炎癥反應，抑制圍術期炎癥因子的過表達，本研究結(jié)果與該研究一致。兩者聯(lián)合使用發(fā)揮抗炎作用的機制目前尚不明確，可能與抑制核因子κB的活化有關。此外，研究表明兩者聯(lián)合用藥較單獨使用烏司他丁或右美托咪定，血清炎癥因子水平更低，提示兩者具有協(xié)同作用[7,20]。但本研究并未單獨設立烏司他丁組及右美托咪定組，因此不能證實烏司他丁與右美托咪定發(fā)揮抗炎作用是否具有協(xié)同作用，這也是本研究的局限性之一。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，分析原因：一方面可能與本研究樣本量較小有關；另一方面，本研究兩組均采用了腰硬聯(lián)合麻醉方式，患者為自主呼吸，避免氣管插管及呼吸機通氣，降低了術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率[21]，未顯示出烏司他丁聯(lián)合右美托咪定抗炎的優(yōu)勢。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合右美托咪定可有效抑制高齡髖部骨折患者的炎癥反應，但未減少高齡髖部骨折患者術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，有待進一步進行大樣本、多中心研究。