陳 卉 譚詩(shī)云

自2002年以來(lái)，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分系統(tǒng)已成為評(píng)價(jià)各種中晚期肝臟疾病嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，在國(guó)外常作為終末期肝病患者接受肝移植術(shù)器官分配的標(biāo)準(zhǔn)，是其短期生存率的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。然而，盡管MELD已成功減少了準(zhǔn)備或已行肝移植術(shù)患者的病死率，但低分?jǐn)?shù)MELD預(yù)測(cè)肝硬化患者的病死率的準(zhǔn)確性大大降低[2]。根據(jù)當(dāng)前的文獻(xiàn)描述，MELD評(píng)分系統(tǒng)并未包括門(mén)靜脈高壓癥的臨床并發(fā)癥，如腹水、出血等以及客觀標(biāo)志物(如低鈉血癥)，而這些與肝硬化患者病死率密切相關(guān)。另外，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)在肝硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到十分重要的作用，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為新的反映機(jī)體炎性狀態(tài)的指標(biāo)，已受廣泛的關(guān)注。已有研究證明高NLR與心血管疾病及各種實(shí)體瘤的預(yù)后密切相關(guān)[3，4]。本研究主要是探討MELD評(píng)分結(jié)合NLR預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后的價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：以2017年1～12月期間在筆者醫(yī)院住院的408例肝硬化患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：按照各種病因所致肝硬化的診療指南，根據(jù)患者入院情況、癥狀、體征及輔助檢查確診為肝硬化，必要時(shí)也可行肝臟穿刺活檢以確診[5～8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)嚴(yán)重疾病(心臟、腦、腎臟等)；②合并惡性腫瘤；③妊娠；④院外已行肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)腔靜脈分流術(shù)治療；⑤合并血液系統(tǒng)疾病(白血病、淋巴瘤等)；⑥資料缺失及失訪者。

2.方法：收集患者的一般資料(性別、年齡、病因、院前治療等)，記錄患者住院后24h內(nèi)第1次實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、血清肌酐(Scr)、血清鈉(Na)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，觀察患者腹腔積液以及肝性腦病情況，記錄患者肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。CTP評(píng)分系統(tǒng)包括5個(gè)指標(biāo)，即白蛋白、總膽紅素、腹腔積液、肝性腦病和PT，其中A級(jí)(5～6分)、B級(jí)(7～9分)、C級(jí)(≥10分)。根據(jù)Mayo臨床小組的MELD 評(píng)分公式，MELD評(píng)分=3.8×In(總膽紅素×0.058)+11.2×InINR+9.6×In(肌酐×0.011)+6.4×病因(酒精或膽汁性為0，其他為1)，總膽紅素及肌酐單位為μmol/L，MELD-Na 評(píng)分= MELD評(píng)分+1.59×(135-血清鈉)，血清鈉<120mmol/L時(shí)按120mmol/L計(jì)算，>135mmol/L時(shí)按135mmol/L計(jì)算；iMELD評(píng)分= MELD 評(píng)分+0.3×年齡-0.7×血清鈉+100；iMELD-NLR=iMELD+NLR。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。以入院當(dāng)日為觀察起點(diǎn)，隨訪時(shí)間為3個(gè)月，納入研究的患者的3個(gè)月預(yù)后資料來(lái)自電話隨訪以及醫(yī)院的病例系統(tǒng)。最初，452例患者確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)，這些患者中有44例被排除在外，其中5例合并其他系統(tǒng)原發(fā)嚴(yán)重疾病，17例合并肝癌，13例失訪或資料不全，2例合并妊娠，6例已行肝移植或分流術(shù)，1例合并淋巴瘤。

結(jié) 果

1.408例肝硬化患者死亡組與生存組之間基本臨床特征的比較：408例肝硬化患者，隨訪3個(gè)月時(shí)78例死亡，所占比例為19%；兩組之間性別、ALT、AST、院前治療，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；死亡組患者年齡明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。死亡組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PT、INR、TBil、Scr高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、ALB、血清鈉低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組患者肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，如腹腔積液、肝性腦病、出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等發(fā)作更頻繁，病情更嚴(yán)重些；死亡組NLR、CTP、MELD、MELD-Na 、iMELD和iMELD-NLR評(píng)分均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1) 。多因素Logistic回歸分析顯示年齡、血紅蛋白、CTP、MELD、NLR為肝硬化患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(表2)。

2.各評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估408例肝硬化患者3個(gè)月預(yù)后的準(zhǔn)確性：NLR及MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者3個(gè)月預(yù)后的AUC 分別為0.739、0.746，兩者差距并不大；NLR最佳臨界值為4.61，敏感度為63%，特異性為78%；MELD最佳臨界值為8.85，敏感度為64%，特異性為77%。所有評(píng)分系統(tǒng)中iMELD-NLR評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，其AUC為0.847，NLR與iMELD評(píng)分結(jié)合可大大提高對(duì)患者3個(gè)月預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。所有組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1、表3)。

3.NLR 對(duì)低 MELD 評(píng)分人群預(yù)后的評(píng)估結(jié)果：將 MELD 評(píng)分<15分的患者定義為低 MELD 評(píng)分人群；本研究中，低MELD 評(píng)分人群占總數(shù)的91%(371/408)，其中死亡組中有53例MELD評(píng)分<15分。該組人群中MELD評(píng)分的AUC低于整個(gè)隊(duì)列中MELD評(píng)分(0.656 vs 0.746)。然而在低MELD評(píng)分人群中，NLR對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估準(zhǔn)確性增加，AUC為0.743，iMELD-NLR的AUC為0.811，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此時(shí)，NLR最佳臨界值仍為4.61，敏感度為66%，特異性為79%(圖2、表4)。

表1 408例肝硬化患者中死亡組和生存組的臨床特征的比較中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

PLT.血小板；ALT.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST.天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB.白蛋白；TBil.總膽紅素； Scr.血清肌酐；PT.凝血酶原時(shí)間；INR.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率；MELD.終末期肝病模型；CTP.肝功能分級(jí)；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

表2 多因素Logistic回歸分析

CTP.肝功能分級(jí)；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值；MELD.終末期肝病模型

4.NLR與MELD評(píng)分相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)性分析顯示NLR與MELD評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.17，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)MELD評(píng)分越高時(shí)，NLR值越大，納入研究的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大(圖3)。

討 論

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于尋找評(píng)估肝硬化患者預(yù)后指標(biāo)的試驗(yàn)層出不窮，其中最熱門(mén)當(dāng)屬CTP評(píng)分、MELD評(píng)分及MELD相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)，比如MELD-Na、MELDNa、iMELD等[9～11]。不過(guò)，各個(gè)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于肝硬化患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值，各研究者研究結(jié)果并不統(tǒng)一。本研究中CTP 評(píng)分AUC高于MELD評(píng)分(0.805 vs 0.746)，但低于MELD-Na、iMELD、iMELD-NLR評(píng)分， 其中iMELD-NLR評(píng)分最高(其AUC為0.847)。Cheng等[10]利用各種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者不同時(shí)期預(yù)后的進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在1、3、6、12 個(gè)月當(dāng)中，CTP 評(píng)分的AUC均高于MELD、MELD-Na評(píng)分。也有研究發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分及MELD相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者3個(gè)月預(yù)后的能力高于CTP評(píng)分，所有評(píng)分系統(tǒng)當(dāng)中iMELD評(píng)分的AUC最高，其值為0.897，其準(zhǔn)確性也最高，為89.3%[11]。

圖1 NLR與MELD評(píng)分及其他評(píng)分系統(tǒng)ROC曲線下面積的比較

表3 各評(píng)分系統(tǒng)判斷肝硬化患者3個(gè)月預(yù)后的曲線下面積分析

指標(biāo)AUCSEP95% CINLR0.7390.0340.000 0.671～0.806MELD0.7460.0340.000 0.679～0.812MELD-Na0.790.0320.000 0.728～0.853iMELD0.8160.0290.000 0.759～0.874iMELD-NLR0.8470.0250.000 0.798～0.897CTP0.8050.0260.000 0.755～0.855

MELD.終末期肝病模型；CTP.肝功能分級(jí)；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

圖2 低MELD評(píng)分人群中，NLR、MELD評(píng)分的ROC曲線下面積比較

表4 低MELD評(píng)分人群中，NLR、MELD評(píng)分的ROC曲線下面積分析

指標(biāo)AUCSEP95% CIMELD0.6560.0420.000 0.574～0.739NLR0.7430.0410.000 0.661～0.824iMELD-NLR0.8110.0330.000 0.746～0.876

MELD.終末期肝病模型；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

圖3 NLR與MELD評(píng)分相關(guān)性分析

2006年，Biggins等[12]首先建立了“MELD-Na”評(píng)估系統(tǒng)，低鈉血癥在肝硬化患者特別是失代償中特別常見(jiàn)，甚至有研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥與門(mén)靜脈高壓的嚴(yán)重程度正相關(guān)，而且還是早期肝腎綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MELD評(píng)分結(jié)合血清鈉能提高對(duì)肝硬化患者短期預(yù)后能力[13]。iMELD評(píng)分系統(tǒng)在MELD評(píng)分基礎(chǔ)上增加血清鈉水平及患者年齡因素，年齡是一個(gè)與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的連續(xù)變量，老年患者的生存率較差。本研究當(dāng)中的結(jié)果就顯示，年齡是影響肝硬化患者短期預(yù)后的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，D′Amico等[14]關(guān)于118例肝硬化患者預(yù)后研究的系統(tǒng)回顧分析顯示，年齡是生存期最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。不管使用哪一種評(píng)分系統(tǒng)，在評(píng)估肝硬化患者短期預(yù)后時(shí)都應(yīng)將患者年齡納入觀察指標(biāo)中，對(duì)于年齡大的患者更應(yīng)該注意其短期或長(zhǎng)期預(yù)后。目前，各評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估能力之間的比較尚未分出勝負(fù)，但比較確定的是它們均有自身優(yōu)勢(shì)性和局限性，應(yīng)該綜合評(píng)估患者疾病變化。此外，也應(yīng)該積極尋找簡(jiǎn)單、方便、準(zhǔn)確性高的評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)。

MELD評(píng)分的預(yù)后準(zhǔn)確性相對(duì)較低，且MELD評(píng)分低的患者仍然存在早期病死率，其原因可能有以下幾點(diǎn)：①完全依賴于客觀的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)；②未涉及肝硬化失代償期急性事件的指標(biāo)；③缺乏涉及肝硬化病理生理學(xué)中其他關(guān)鍵決定因素，比如晚期肝硬化患者通常會(huì)出現(xiàn)免疫功能障礙。CTP評(píng)分、MELD評(píng)分及相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)均未將免疫功能障礙這一指標(biāo)納入其中。在晚期肝硬化患者的病程中，無(wú)論其病因如何，加劇的炎性反應(yīng)都將與肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂并發(fā)[15]。

最近有研究提出肝硬化相關(guān)免疫功能紊亂綜合征(cirrhosis-associated immune dysfunction，CAID)這一概念。CAID的一個(gè)重要特征就是全身性炎癥與免疫缺陷共存，它是各種病因引起肝硬化的標(biāo)志性病理生理學(xué)改變[16]。鑒于此，有不少研究者提出可以用NLR對(duì)肝硬化患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，中性粒細(xì)胞能反映機(jī)體促炎反應(yīng)狀態(tài)，淋巴細(xì)胞能反映機(jī)體免疫缺陷狀態(tài)，而且NLR計(jì)算簡(jiǎn)單、方便、可重復(fù)。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NLR能預(yù)測(cè)肝硬化患者1個(gè)月短期病死率，且與肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥呈正相關(guān)。NLR不僅能夠獨(dú)自評(píng)估肝硬化患者預(yù)后情況，也能和MELD評(píng)分及MELD相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)協(xié)同作用，提高它們?cè)u(píng)估能力。本研究中iMELD-NLR評(píng)分的預(yù)測(cè)能力為所有評(píng)分系統(tǒng)中最高。Kalra等[18]還發(fā)現(xiàn)即使在MELD評(píng)分較低的肝硬化患者中，NLR也與肝臟相關(guān)病死率密切相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。盡管本研究結(jié)果表明NLR和肝硬化病死率升高之間密切相關(guān)，但筆者目前也只能推測(cè)這一發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制。未來(lái)探討這一問(wèn)題的方向可能包括檢測(cè)低NLR和高NLR住院患者體內(nèi)細(xì)菌DNA的差異，以及低MELD評(píng)分的患者隨著時(shí)間推移，其體內(nèi)細(xì)菌DNA的變化。改變NLR的藥物干預(yù)，例如抗生素或免疫調(diào)節(jié)相關(guān)藥物治療，也可能作為解釋NLR升高獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率的能力的潛在機(jī)制。

綜上所述，NLR可作為肝硬化患者一種額外的預(yù)后工具，即使在低MELD評(píng)分的患者當(dāng)中也可預(yù)測(cè)病死率。不僅如此，MELD相關(guān)評(píng)分結(jié)合NLR對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化患者的短期預(yù)后具有良好的價(jià)值。