羅勉娜 黃志清 李尚妹 許勇芝 劉華鋒

IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，約40%的患者最終可出現(xiàn)終末期腎衰竭。新月體形成是腎小球嚴(yán)重的病理改變，可以導(dǎo)致腎臟快速惡化和腎功能減退[1，2]。KDIGO指出，新月體如果>50%，伴快速腎功能減退患者建議激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。但臨床上仍有相當(dāng)部分患者腎臟病理提示僅有少量新月體形成，這些患者是否需要治療？病理上是否存在可逆性改變？臨床特點(diǎn)和預(yù)后如何？目前尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)少量新月體形成對(duì)IgA預(yù)后無(wú)顯著影響，牛津分型也提出了新月體對(duì)腎臟預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，因此不主張積極免疫抑制治療[3，4]。然而，Tumlin等[5]和Hotta等[6]則認(rèn)為即使是少量新月體形成對(duì)IgA腎病不良預(yù)后也有影響，而對(duì)此類患者予積極免疫抑制治療，取得了良好的治療效果[7]。本研究筆者收集少量新月體形成的IgA腎病患者重復(fù)腎活檢的資料，探討積極的免疫抑制治療是否對(duì)此類患者有益。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：收集2007年1月～2017年9月在筆者醫(yī)院腎病內(nèi)科中心行重復(fù)腎活檢的IgA腎病住院患者24例，其中男性9例，女性15例，患者年齡21～45歲。均符合以下條件：① 首次腎活檢病理上伴有新月體形成，計(jì)算其比例(包括細(xì)胞性和纖維性新月體的比例)，其中新月體比例在50%以下入選；②排除繼發(fā)過(guò)敏性紫癜和乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA腎?。虎壑貜?fù)腎活檢；④首次腎活檢后門診規(guī)則隨訪直至第2次腎活檢。

2.觀察指標(biāo)：收集兩次腎活檢時(shí)患者完整的臨床病例資料，包括性別、年齡、血壓、血常規(guī)、血清肌酐、尿酸、甘油三酯和24h尿蛋白定量等。隨訪期間，收集患者的臨床指標(biāo)、用藥方案、并發(fā)癥和血壓。腎小球?yàn)V過(guò)率用MDRD方程計(jì)算：eGFR[ml/(min·1.73m2)]=186×Scr(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742)。

3.腎臟病理:診斷所有病理切片均由1名腎臟病理醫(yī)生和1名腎病臨床醫(yī)生在雙盲下根據(jù)HE染色、Masson染色、PSA染色和免疫熒光染色進(jìn)行評(píng)估。免疫熒光染色方面，根據(jù)系膜區(qū)IgA和C3的沉積情況按熒光強(qiáng)度(-)、(+)、(++)、 (+++)、(++++)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)分別記為：0、0.5、1、2、3和4分。光鏡對(duì)腎小球系膜增生、小管-間質(zhì)病變程度、腎小球球性硬化、腎小球節(jié)段硬化、球-囊粘連、新月體形成進(jìn)行評(píng)分。系膜增生程度評(píng)分：0 分，系膜細(xì)胞和基質(zhì)正常；1分，輕度系膜增生；2分，中度系膜增生；3分，重度系膜增生。小管-間質(zhì)病變?cè)u(píng)分：0分，無(wú)病變；1分，病變<25%；2分，病變25%～50%；3分，病變>50%[8]。腎小球球性硬化、節(jié)段硬化、球囊粘連及新月體形成等均按病變腎小球占總腎小球比例進(jìn)行評(píng)分。

4.治療方案：所有患者均使用ACEI或ARB類藥物作為基礎(chǔ)用藥或者降壓藥。所有患者在腎活檢之前均沒(méi)有服用過(guò)激素和任何免疫抑制劑。如表1所示，24例患者規(guī)則地接受單用低劑量潑尼松或者聯(lián)合其他免疫抑制劑治療方案。所有患者依據(jù)患者首次腎活檢時(shí)的臨床和病理表現(xiàn)制定個(gè)體化治療方案，該方案遵循尿蛋白越多、急性腎臟病變?cè)酵怀?，則免疫抑制強(qiáng)度越大，免疫抑制劑強(qiáng)度以激素用量及免疫抑制劑聯(lián)合用藥種類來(lái)體現(xiàn)。各種免疫抑制劑用量潑尼松首劑是0.5～1.0mg/(kg·d)，8周后按10%遞減，直至用5～10mg/d的維持量。雷公藤首劑是1.0mg/(kg·d)分3次服用，6個(gè)月后逐漸減量至20～30mg/d維持量。硫唑嘌呤首劑是1～2mg/(kg·d)，6個(gè)月后減量至25～50mg/d維持。環(huán)磷酰胺前3個(gè)月按(0.8～1.0)克/月注射，后3個(gè)月改用硫唑嘌呤1～2mg/(kg·d)口服用，之后減量至25～50mg/d維持。賽可平治療劑量2.0g/d, 分2次口服，連續(xù)服用6個(gè)月，以后改為1.5g/d連用6個(gè)月，注意其并發(fā)癥，必要時(shí)調(diào)整劑量。

結(jié) 果

1.一般資料：24例患者中男性9例，女性15例，患者年齡21～45歲，平均年齡為30.00±7.67歲。兩次腎活檢間隔時(shí)間11.0～93.5個(gè)月，平均間隔時(shí)間為28.81±20.81個(gè)月。24例IgA腎病患者首次腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)均伴有細(xì)胞性新月體，均接受免疫抑制治療。治療方案如表1所示，有13例患者接受半量激素聯(lián)合雷公藤、硫唑嘌呤的三聯(lián)免疫抑制方案，有1例患者單用激素，1例單用雷公藤，1例單用賽可平，其余為激素聯(lián)合其他免疫抑制劑。

2.臨床指標(biāo)：從表2可見(jiàn)，兩次腎活檢時(shí)血壓、肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第2次活檢時(shí)血紅蛋白、血清白蛋白上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；尿酸、甘油三酯均有下降(P<0.05)。24h尿蛋白定量明顯減少(P=0.000)。

3.系膜區(qū)IgA、C3熒光強(qiáng)度：從表3可見(jiàn)，兩次腎活檢時(shí)系膜區(qū)IgA、C3熒光強(qiáng)度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4.腎臟組織病理積分：從表4可見(jiàn)，第2次腎活檢時(shí)腎小球系膜細(xì)胞增生明顯減輕(P<0.05)，但球性硬化腎小球比例升高(P=0.000)，腎小管間質(zhì)纖維化明顯加重(P<0.05)。盡管兩次腎活檢細(xì)胞性新月體比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有降低趨勢(shì)。有12例患者在第2次腎活檢時(shí)細(xì)胞性新月體消失。節(jié)段硬化、球囊粘連和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 24例伴新月體形成的IgA腎病患者基本資料

PDN.激素；TwHF.雷公藤；AZA.硫唑嘌呤；MMF.賽可平；CTX.環(huán)磷酰胺

表2 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時(shí)臨床資料

表3 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時(shí)IgA、C3熒光強(qiáng)度

表4 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時(shí)病理積分變化

5.不良反應(yīng)：隨訪期間有2例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，有2例發(fā)生上呼吸道感染，有1例出現(xiàn)水鈉潴留。以上經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、脫發(fā)、嚴(yán)重感染病例。

討 論

新月體形成見(jiàn)于各種原因?qū)е碌哪I小球毛細(xì)血管壁嚴(yán)重?fù)p傷和斷裂，是一個(gè)多細(xì)胞參與、多分子啟動(dòng)的過(guò)程，同時(shí)炎性因子、黏附分子及趨化因子等亦參與其形成。有報(bào)道即使伴少量或小型新月體形成的IgA腎病其發(fā)生ESRD的比例高于無(wú)新月體者[6]。Bitencourt-Dias等[9]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)伴有新月體形成的IgA腎病與血肌酐升高、蛋白尿增加和發(fā)生高血壓的概率高有關(guān)，更容易進(jìn)展到ESRD。筆者的研究中，經(jīng)過(guò)免疫抑制治療后兩次腎活檢時(shí)患者血壓、肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而24h尿蛋白定量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明免疫抑制治療可降低蛋白尿，保持血壓和腎功能穩(wěn)定。長(zhǎng)期以來(lái)貧血被認(rèn)為是慢性腎臟病的并發(fā)癥，近年來(lái)有研究者指出血紅蛋白水平與腎臟病理學(xué)改變及預(yù)后相關(guān)，貧血患者的病情進(jìn)展及腎功能下降更快，腎組織損害更嚴(yán)重[10]。筆者也觀察到此類患者經(jīng)治療后血紅蛋白升高，表明免疫抑制治療可在一定程度上改善此類患者的貧血狀態(tài)。血尿酸在IgA 腎病發(fā)展過(guò)程中的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

有研究顯示，高尿酸血癥是影響IgA腎病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，IgA腎病合并高尿酸血癥的患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)性為血尿酸正常者的2.4倍[11～13]。筆者的研究數(shù)據(jù)表明重復(fù)腎活檢時(shí)患者血尿酸和甘油三酯都下降?？傊P者的臨床數(shù)據(jù)表明，免疫抑制治療對(duì)伴少量新月體形成的IgA腎病患者穩(wěn)定腎功能、改善貧血和減輕尿蛋白可能有益，且不良反應(yīng)較少。另一方面，如表4所示，筆者的光鏡病理結(jié)果表明腎小球系膜細(xì)胞增生明顯減輕，新月體比例也有下降趨勢(shì)。有12例患者經(jīng)治療后新月體完全消失。這提示了免疫抑制治療很有可能減輕腎臟急性病理改變，從而延緩腎功能進(jìn)展。

但是，筆者也注意到第2次腎活檢時(shí)IgA和C3沉積并未減少，球囊粘連和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)未見(jiàn)明顯減輕，球性硬化腎小球比例反而升高，腎小管間質(zhì)纖維化明顯加重，說(shuō)明盡管給予患者積極免疫抑制治療，仍可存在急性病變，且慢性化程度甚至有上升趨勢(shì)。因此，即使少量新月體形成的IgA腎病患者，經(jīng)過(guò)免疫抑制治療后，臨床指標(biāo)改善不能等同于腎臟病理減輕，相反往往掩蓋了腎臟病理慢性進(jìn)展，從而導(dǎo)致臨床上治療不到位或者治療過(guò)度。部分患者臨床上僅表現(xiàn)為無(wú)癥狀的尿檢異常，但病理上卻伴有相當(dāng)比例的新月體。那么，重復(fù)腎活檢顯得尤為重要，這對(duì)患者早期診斷、選擇最佳治療方案和判斷預(yù)后意義重大。然而，目前對(duì)于IgA腎病的穿刺活檢病例選擇仍有爭(zhēng)議，多數(shù)建議蛋白尿≥1.0g/24h的患者進(jìn)行活檢，而蛋白尿<1.0g/24h的患者只需長(zhǎng)期隨訪。但筆者前期的研究結(jié)果提示即使蛋白尿<1.0g/24h，其病理仍存在急性病變[14]。如果不進(jìn)行重復(fù)活檢，極易被漏診。

本研究不足之處在于缺乏對(duì)照組(沒(méi)有與無(wú)新月體形成IgA腎病患者進(jìn)行比較)、樣本量較小、回顧性研究、免疫抑制治療方案不統(tǒng)一和研究周期短。因此，此類患者的免疫抑制治療方案仍有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，即使IgA腎病伴少量新月體形成也要盡早干預(yù)。免疫抑制治療在短期內(nèi)能明顯減少尿蛋白、穩(wěn)定腎功能和減輕腎臟急性病變，且不良反應(yīng)較少。然而，最佳的治療方案仍有待于進(jìn)一步明確，必要時(shí)還要重復(fù)腎活檢調(diào)整治療方案。