錢海峰 劉東 李章宇

目前治療直結腸癌肝轉移瘤主要是以全身化療為主，而全身化療僅對部分患者有效。依據(jù)實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST），通過CT和常規(guī)MRI測量腫瘤最大徑（longest diameter,LD）或體積大小來評估肝轉移瘤化療療效，無法早期監(jiān)測患者腫瘤對化療藥物的反應即化療敏感性[1-2]。磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）通過表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）定量研究組織內(nèi)水分子運動狀態(tài)，可以早期反映病變組織的結構特點和活體微環(huán)境的信息變化[3-6]。本研究旨在探討3.0T磁共振DWI和ADC值在早期監(jiān)測肝轉移瘤化療療效及其敏感性的價值，為臨床實施個體化化療方案提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年6月在本院臨床診斷為直結腸癌肝轉移瘤擬化療行磁共振檢查的患者42例，其中男23例，女19例，年齡38～74（55.8±10.2）歲；所有患者均經(jīng)手術病理證實為直結腸癌，原發(fā)腫瘤病理類型均為腺癌，原發(fā)腫瘤部位包括：升結腸7例，橫結腸2例，降結腸8例，乙狀結腸12例，直腸13例；腫瘤T分期：T2期6例，T3期19例，T4期17例；穿刺病理證實34例，51個病灶；隨訪證實8例，14個病灶。納入標準：原發(fā)腫瘤為直結腸癌，經(jīng)穿刺病理或臨床術后超聲、CT或MRI資料隨訪證實為肝轉移瘤；轉移瘤靶病灶最大徑＞1cm?；煼桨福篎OLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），14d后重復治療，共6個療程。所有患者均在化療前1周內(nèi)和化療第1周期結束后、化療結束后1周內(nèi)進行MRI檢查，檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用美國GE公司Discovery MR 750 3.0T超導型MRI儀，以32通道體部專用線圈進行掃描。掃描方位及序列包括：（1）SE T1WI橫斷位：TR 500ms、TE 20ms，矩陣 256×256，采集次數(shù)（NEX）=2；（2）FSE T2WI橫斷位及冠狀位：TR 3 500ms、TE 90ms，矩陣256×256，NEX=2，回波鏈長度為 12；（3）EPI-DWI：TR 7500ms、TE 60ms，矩陣 256×256，F(xiàn)OV=40cm×36cm，EPI因子4，b值=700s/mm2，層厚4.0mm，層間距系統(tǒng)默認最小值，SPIR壓脂；（4）三維肝臟容積加速采集（3D liver acquisition with volume acceleration，LAVA）平掃和增強掃描：TR 4.2ms、TE 1.6ms，TI 7ms，翻轉角 10°，NEX=1，層厚 5.0mm，層間距 0.0mm，矩陣 512×512，F(xiàn)OV=40cm×36cm。對比劑采用釓噴酸普胺注射液（拜耳先靈藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），劑量按0.1mmol/kg注射。

1.2.2 影像分析 數(shù)據(jù)存儲在GE ADW4.6圖像后處理工作站，利用Functool（GE Healthcare）軟件測量靶病灶的最大徑（LD）值和ADC值。測量LD值時，在3D LAVA增強掃描上選取靶病灶，測量靶病灶最大徑層面，重復測量2次取平均值?；熐啊⒒?周期后、化療結束后的LD值分別記錄為LD0、LD1和LD2，并計算LD值早期變化率（ΔLD），ΔLD=（LD1－LD0）/LD0×100%。測量ADC值時，感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）選擇在相同靶病灶最大層面，手動勾畫的ROI盡量包括整個病灶，避開病灶內(nèi)壞死、囊變部分、正常血管及磁敏感偽影干擾。重復勾畫ROI 2次，取測量結果的平均值，以降低因手動勾畫ROI造成的遺漏和噪聲誤差。化療前、化療1周期后、化療結束后的ADC值分別記錄為ADC0、ADC1和ADC2，并計算ADC值早期變化率（ΔADC），ΔADC=（ADC1－ADC0）/ADC0×100%。所有測量均由 2 位高年資放射科醫(yī)師完成，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達成統(tǒng)一意見。

1.2.3 療效評價 參照2009年WHO公布的RECIST

1.1標準[7]進行總體療效評價，包括：（1）完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；（2）部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；（4）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達到PR，或增加未達到PD。分組標準：結合RECIST標準和臨床腫瘤標志物實驗室檢查結果分為高敏感組和低敏感組。高敏感組需同時滿足下列2個條件：（1）靶病灶為CR或PR；（2）療效確認：腫瘤標志物為陰性，4周后復查結果仍為陰性。低敏感組滿足下列條件之一：（1）靶病灶為PD；（2）靶病灶為SD，療效確認：腫瘤標志物陽性或6周后復查進行性增高。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用MedCalc v 12.7.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線評價有統(tǒng)計學差異指標鑒別低敏感組與高敏感組的靈敏度、特異度和AUC；采用多因素logistic回歸分析相關臨床因素預測肝轉移瘤化療的靈敏度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組靶病灶最大徑監(jiān)測指標的變化 見表1。42例直結腸癌患者共確診65個肝轉移瘤靶病灶，按照RECIST 1.1標準，納入高敏感組30個（均為PR，無CR），低敏感組35個（PD19個，SD16個）。

表1 兩組靶病灶最大徑監(jiān)測指標的變化

由表1可見，與化療前相比，高敏感組和低敏感組靶病灶在化療第1周期后LD值和ΔLD無明顯變化，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），化療完成后高敏感組靶病灶LD值明顯縮小，而低敏感組則增大，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組ADC值監(jiān)測指標的變化 見表2。

表2 兩組ADC值監(jiān)測指標的比較

由表2可見，與化療前相比，高敏感組靶病灶在化療第1周期后、化療完成后ADC值明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（t=7.557、13.451，均P＜0.01）。而低敏感組靶病灶在化療第1周期后、化療完成后ADC值無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.747、0.364，均P＞0.05）。兩組比較，ADC0、ADC1、ADC2和 ΔADC 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。

2.3 兩組ADC直方圖早期監(jiān)測指標的變化及ROC曲線分析結果 見圖1-5。

圖1 高敏感組化療前ADC直方圖

圖2 高敏感組化療第1周期后ADC直方圖

圖3 低敏感組化療前ADC直方圖

圖4 低敏感組化療第1周期后ADC直方圖

由圖1-5可見，與化療前ADC直方圖比較，化療第1周期后高敏感組靶病灶的ADC直方圖峰值出現(xiàn)右移，而低敏感組ADC直方圖峰值無明顯移位。早期監(jiān)測指標中，ADC1和ΔADC組間差異有統(tǒng)計學意義，ROC曲線比較兩者對早期預測靶病灶化療敏感程度的診斷價值，結果顯示ADC1和ΔADC對監(jiān)測化療靈敏度的AUC、最佳閾值、靈敏度、特異度分別為 0.770、1.35×10－3mm2/s、83.33%、62.86%和 0.891、5.26%、90.0%、77.1%。ΔADC的AUC明顯高于ADC1，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.281，P＜0.05）。

圖5 早期預測肝轉移瘤化療靈敏度的ROC曲線

3 討論

近年來，MRI功能成像被逐漸應用于監(jiān)測腫瘤放化療療效的靈敏度，其中DWI能夠通過組織內(nèi)水分子的隨機擴散運動來反應組織細胞結構、細胞外間隙大小以及細胞膜的完整性等信息。腫瘤組織內(nèi)細胞排列致密，細胞外間隙減小，同時細胞膜完整，使水分子的擴散速度降低，DWI圖像信號增高，ADC值降低[8]；而化療藥物使腫瘤細胞膜被破壞，引起細胞損傷、凋亡，單位體積內(nèi)細胞密度減低，細胞外間隙增寬，使水分子擴散能力增強，ADC值升高[9]，因此多數(shù)研究認為DWI及其ADC值能夠鑒別腫瘤靶病灶對化療藥物是否敏感[8－10]。但文獻報道關于化療前的平均ADC值在鑒別是否化療有效方面存在爭議[11－15]。本研究中，高敏感組在化療前的平均ADC值低于低敏感組，差異有統(tǒng)計學意義，這與Heo等[11]報道一致，這是因為腫瘤血供豐富時，表現(xiàn)為ADC值更低，化療藥物可以更加有效地經(jīng)過腫瘤的新生血管進入瘤體內(nèi)部對其進行殺傷[12－13]。但張玉杰等[14]應用3.0T磁共振監(jiān)測52例肝轉移瘤化療療效的研究認為有效組和無效組化療前的ADC值無明顯差異，推測可能與該組病例來源于乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤等不同部位，ADC值被高估或低估，測量時間點不同等有關。

在本研究中，在化療1周期后靶病灶的最大徑未出現(xiàn)明顯變化時，此時靶病灶的ADC值明顯高于化療前，而低敏感組ADC1值變化不大，同時在直方圖上可以直觀地顯示高敏感組ADC值峰值右移，低敏感組ADC值峰值無明顯變化，說明靶病灶ADC值的變化早于腫瘤形態(tài)學(最大徑)的改變，更敏感地反應腫瘤化療早期的內(nèi)部變化，而且直方圖可以直觀、全面反應腫瘤內(nèi)部變化信息[3，15]。Cui等[10]對肝轉移瘤療效評估也得到類似結果，有效組的ADC值在化療后會升高，而無效組化療前后無明顯改變，但該研究沒有采用ΔADC減少不同個體ADC值的差異。為減少個體靶病灶基線ADC值差異的誤差，本研究結果顯示高敏感組和低敏感組ΔADC組間有統(tǒng)計學差異，提示ΔADC可以更加個體化早期預測腫瘤的遠期化療療效。

另外，ROC曲線分析顯示ADC1值和ΔADC早期預測化療靈敏度均具有更高的診斷效能和可信度，但相比以往取ADC值絕對值為閾值，會受限于各家單位不同機器型號差異、b值選擇不同等因素，ADC值取最佳閾值范圍差距較大，而以ADC值變化率作為監(jiān)測指標在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等已有報道[1－5]。本研究中化療第1周期后取ΔADC上升5.26%為閾值，AUC為0.891，靈敏度為90.0%，特異度為77.1%，比化療第1周期后取ADC1值具有更高的靈敏度和特異度，提示ΔADC對早期預測靶病灶化療敏感性的診斷價值更高。張玉杰等[14]報道以化療2個療程后測量ADC值變化率升高19.59%為閾值也得到相似結果，早期預測化療有效的靈敏度79.2%，特異度78.9%，AUC 0.844，說明在化療1～2周期后監(jiān)測ADC值變化率也具有作為預測化療療效指標的潛能。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的樣本量偏少，且原發(fā)腫瘤來源于直結腸癌，未納入同時期其他腫瘤的肝轉移瘤的療效評價；第二，部分肝轉移瘤病例是臨床隨訪證實的，對統(tǒng)計結果可能存在偏倚，未來需進一步收集病例，還需對照病理結果分析ADC值。另外，對化療后不同時間點ADC值變化率的預測評估還需大樣本來證實。

綜上所述，MRI擴散加權的ADC值可作為早期預測直結腸癌患者肝轉移瘤化療敏感性的觀察指標，而ADC直方圖能夠直觀、簡潔地反映早期化療效果，可在臨床中推廣應用。