陳婧婧，鄭 健

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州350108；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘，陽(yáng)性體征不明顯，容易誤診為其他的呼吸道疾病。隨著病情遷延，部分患者會(huì)發(fā)展為典型哮喘。近年來(lái)小兒CVA的發(fā)病率逐年上升，是我國(guó)兒童特別是學(xué)齡前及學(xué)齡期群體慢性咳嗽的主要原因［1］，造成患兒生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降。作為典型哮喘的潛在形式，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前治療頗為棘手。西藥治療可使大部分患兒在短時(shí)間內(nèi)見(jiàn)效，但終止用藥后復(fù)發(fā)率高，而中藥治療CVA療效確切，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用小，有較大潛力。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［2］中 CVA 診斷依據(jù)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］制定的咳嗽“痰熱壅肺證”的辨證要點(diǎn)，即咳嗽氣粗，痰多稠黃，煩熱口干，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證要點(diǎn)；② 年齡3～12歲患兒；③ 患兒的法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①2個(gè)月內(nèi)有其他相關(guān)治療史，影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)者；② 合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患兒；③ 依從性差，不配合診療、隨訪者；④ 由于年齡或智力因素?zé)o法準(zhǔn)確表達(dá)癥狀、配合診療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①用藥過(guò)程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察者；②未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程用藥超過(guò)3 d者；③ 試驗(yàn)期間合并使用糖皮質(zhì)激素、β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、H1受體阻斷劑和白三烯受體拮抗劑等可能影響本實(shí)驗(yàn)觀察的藥物；④治療過(guò)程出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；⑤ 研究對(duì)象要求退出；⑥研究者認(rèn)為研究對(duì)象有必要終止本項(xiàng)研究。

1.6 一般資料 選擇2017年9月—2018年12月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院兒科就診的CVA患兒60例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各30例。在本院體檢中心選擇健康兒童30例作為健康組。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 3組一般資料比較（x±s）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，英國(guó)葛蘭素史克公司），其中含有丙酸氟替卡松100 μg、沙美特羅 50 μg，1 吸 ／次，每日 2 次，早晚各1次，2周為1個(gè)療程。

2.1.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加味治療，藥物組成：蜜麻黃6 g，苦杏仁6 g，生石膏 24 g，甘草 5 g，蘇子 9 g，紫菀 9 g，百部 9 g，浙貝母9 g，射干6 g。由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，“全成分”中藥配方顆粒，用沸后80℃以上熱水100～200 mL沖調(diào)，充分?jǐn)嚢枞芑瑴囟冗m宜后搖勻服用。每日1劑，早晚各1袋，2周為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 VAS評(píng)分 參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［4］中 VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，制一條兩面標(biāo)有 10 cm長(zhǎng)刻度的卡尺，其中一面在兩端標(biāo)有微笑和極難受兩種表情，通過(guò)患兒或家長(zhǎng)移動(dòng)卡尺表情一面移標(biāo)，對(duì)咳嗽及相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，研究者在卡尺另一面記錄相對(duì)應(yīng)數(shù)值計(jì)分，分值0～10分。2.2.2 炎癥因子 采用ELISA法檢測(cè)2組治療前后和健康組血清白介素13（IL-13）、干擾素γ（IFN-γ）水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

2.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］中咳嗽療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定。① 治愈：咳嗽及臨床體征消失；內(nèi)傷咳嗽在兩周以上未發(fā)作者為臨床治愈。② 好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，痰量減少。③ 未愈：癥狀改變不明顯。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1 2組療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較

3.2 2組治療前后VAS評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后VAS評(píng)分比較（x±s） 分

3.3 3組治療前后血清IL-13、IFN-γ水平比較見(jiàn)表4。

表4 3組治療前后血清IL-13、IFN-γ 水平比較（x±s）pg／mL

4 討 論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病多由先天素體不足，風(fēng)痰伏肺、郁而化熱，肺失宣降而致氣道攣急，屬中醫(yī)“咳嗽”范疇，治宜辛涼宣肺、清肺化痰、止咳平喘。麻杏石甘湯全名麻黃杏仁甘草石膏湯，出自漢代《傷寒論》，由麻黃、杏仁、炙甘草和石膏4味中藥組成，具有辛涼宣肺、清肺平喘之功效，主治肺熱咳喘證［5］。麻杏石甘湯加味中麻黃辛溫，宣肺發(fā)汗解表而平喘，石膏甘寒，清泄肺胃之熱以生津，兩藥配伍，既能宣肺平喘，又能泄熱；杏仁苦平，降氣止咳平喘，配麻黃、石膏則宣降相因，清瀉肺熱；炙甘草甘平，益氣和胃、祛痰止咳，既合石膏生津止渴，又可防止石膏大寒傷胃，于寒溫宣降間調(diào)和諸藥；蘇子降氣化痰，氣降痰消則氣道攣急自解，喘咳自平；久咳傷肺，以紫菀、百部潤(rùn)肺下氣止咳；痰熱壅盛，以浙貝母清熱化痰散結(jié)，射干清降肺火，消痰平喘。全方共奏清肺化痰、止咳平喘之功。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，CVA與典型哮喘發(fā)病機(jī)制相似，是同一病理變化基礎(chǔ)上的兩種臨床表現(xiàn)。其形成機(jī)制中最主要的免疫異常是以Th2增殖活化為主的 Th1／Th2細(xì)胞比例和功能的失衡，即細(xì)胞因子表達(dá)呈 Th2方向偏移狀態(tài)。調(diào)節(jié)Th細(xì)胞分化，使Th1和Th2反應(yīng)重回平衡狀態(tài)，是藥物治療靶向所在。作為Th1類細(xì)胞的代表性細(xì)胞因子，Genc等［6］發(fā)現(xiàn)IFN-γ可刺激牙囊間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)CD4 T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的高調(diào)節(jié)作用。IFN-γ可能通過(guò)誘導(dǎo)某些細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響和調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細(xì)胞的分化，從而抑制Th2型細(xì)胞增殖活化。Han等［7］研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ可抑制2型先天淋巴細(xì)胞，從而阻斷鼻病毒感染幼鼠哮喘表型的發(fā)展，IFN-γ對(duì)2型先天淋巴細(xì)胞擴(kuò)展和基因表達(dá)的拮抗作用的缺失可能導(dǎo)致鼻病毒早期感染后類似哮喘表型的發(fā)展。IL-13作為具有多項(xiàng)免疫調(diào)節(jié)功能的Th2型細(xì)胞因子，參與誘導(dǎo)并維持Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)，使Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)，從而打破Th1／Th2平衡狀態(tài)，產(chǎn)生一系列細(xì)胞免疫功能紊亂。Brightling［8］研究顯示，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)氣道平滑肌、IL-13的表達(dá)增高以及不斷狹窄增厚著的氣道壁是哮喘特有的免疫病理學(xué)特征。Du等［9］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘緩解期組和哮喘急性期組血清IL-13水平明顯高于健康對(duì)照組，哮喘急性期組血清IL-13水平顯著高于哮喘緩解期組；同時(shí)發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘兒童血清IL-13水平與血清miR-98-5p水平呈負(fù)相關(guān)，血清miR-98-5p可能通過(guò)影響血清IL-13的表達(dá)來(lái)影響兒童支氣管哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，CVA患兒血清IL-13表達(dá)量較健康兒童顯著升高，而血清IFN-γ表達(dá)量明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)IL-13在CVA氣道慢性炎癥過(guò)程中承擔(dān)了重要角色，通過(guò)與受體結(jié)合而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路，激活多種活性物質(zhì)，誘導(dǎo)并維持Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)，觸發(fā)氣道局部變應(yīng)性反應(yīng)。作為CVA的重要保護(hù)因子之一，IFN-γ可能通過(guò)誘導(dǎo)某些細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響和調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細(xì)胞的分化，從而抑制Th2型細(xì)胞增殖活化。治療2周后，觀察組和對(duì)照組血清IL-13、IFN-γ表達(dá)量均較治療前明顯改善，以觀察組改善程度最為明顯，提示麻杏石甘湯可能通過(guò)減少IL-13的生物合成，減少其與受體結(jié)合，從而阻斷炎癥反應(yīng)通路，抑制活性物質(zhì)活化，糾正Th2方向偏移狀態(tài)，減輕氣道局部變應(yīng)性反應(yīng)；提升IFN-γ表達(dá)量，調(diào)節(jié)CD4 T淋巴細(xì)胞的分化，糾正Th1／Th2免疫失衡。研究結(jié)果同時(shí)顯示，治療2周后治療組在主觀癥狀緩解度和臨床療效方面均優(yōu)于對(duì)照組。本課題在激素吸入治療基礎(chǔ)上加用麻杏石甘湯加味治療CVA，在主觀癥狀緩解度、臨床療效及血清學(xué)各觀察指標(biāo)方面均較單純運(yùn)用激素吸入治療效果更佳，為小兒CVA治療減少激素用量、減輕副作用提供參考。其作用可能與顯著降低血清IL-13表達(dá)量，提高血清IFN-γ表達(dá)量，糾正Th1／Th2免疫失衡，減輕氣道局部變應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。