劉焰華，李 楓，汪蛟龍，李宏茂

（1.淮南東方醫(yī)院集團總醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 淮南 232001；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 巢湖 238000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為各種結(jié)構(gòu)或功能性心臟疾病導(dǎo)致心臟充盈和/或射血能力受損的一組綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的主要病死原因[1]。引起CHF 常見的疾病為缺血性心肌病、擴張型心肌病、高血壓病、心臟瓣膜病、代謝性心肌病和其他心血管疾病。本病的特征是反復(fù)發(fā)作呼吸困難、液體潴留、納差、乏力，常規(guī)心力衰竭藥物為利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，取得了一些效果，但CHF 的5年病死率仍居高不下，達50%以上[2-3]，主要原因是不當?shù)娘嬍硵z入、藥物未得到優(yōu)化、原發(fā)疾病進一步加重等，以呼吸困難、納差或浮腫加重為臨床特點，若不及時治療，極易并發(fā)急性心力衰竭，危及病人生命。沙庫巴曲纈沙坦是通過抑制腦啡肽酶和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而發(fā)揮作用，起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用[4-5]。本研究觀察該藥物的療效及其不良反應(yīng)，評估藥物安全性，為臨床提供更多診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月-2018年6月在我科首次診斷為CHF 且NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級的病人48例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組26例，男15例，女11 例，年齡（64.4±7.9）歲，原發(fā)疾?。簲U張型心肌病12 例，缺血性心肌病9 例，高血壓性心臟病4 例，心臟瓣膜病1 例；對照組22 例，男13 例，女9 例，年齡（63.7±7.4）歲，原發(fā)疾?。簲U張型心肌病8 例，缺血性心肌病10 例，高血壓性心臟病2 例，肺源性心臟病2 例。2組病人年齡、性別、原發(fā)疾病等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 診斷標準，符合 2016年歐洲心臟病學(xué)會急性和慢性心力衰竭診斷治療指南[6]。納入標準：1）有CHF 的癥狀者；2）NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者；3）心臟彩超提示左心室舒張末內(nèi)徑LVED ≥55 mm，LVEF ＜40%者；4）配合治療和積極隨訪者。排除標準：1）急性心肌梗死者；2）心源性休克者；3）急性肺動脈栓塞者；4）各種代謝性心肌病者；5）嚴重肝腎疾病者；6）惡性腫瘤者；7）呼吸衰竭者；8）急性腦梗死者。

1.3 治療方法 對照組在予利尿劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療基礎(chǔ)上加ACEI/ARB，首選貝那普利，若有咳嗽改用坎地沙坦，起始劑量分別為2.5 mg、2 mg，口服，1 次/d，服藥期間監(jiān)測觀察病人的呼吸困難情況、血壓及尿量變化，若血壓平穩(wěn)，每2 周劑量倍增，加至最大耐受劑量（目標劑量分別為20 mg/d、16 mg/d）后堅持長期服用。觀察組先停止ACEI/ARB 藥物48 h，在對照組治療基礎(chǔ)上改用沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，商品名：諾欣妥 Entresto，國藥準字：H20170344，規(guī)格50 mg/片：沙庫巴曲 24 mg、纈沙坦26 mg），25 mg/次，2 次/d，若血壓平穩(wěn)，每2 周劑量倍增，加至最大目標劑量（400 mg/d）。均連續(xù)用藥6 個月，隨訪心臟彩色多普勒超聲檢查（colordopplerul ultrasonography，CDU），使用東芝彩超SSA-700A 型 Aplio 50，探頭頻率為521 Hz，受檢者取左側(cè)臥位，取胸骨旁左室長軸置CDU 探頭于心尖部四腔切面，測量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。檢驗血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min 步行實驗（six-minute walking test，6MWT），觀察病人臨床癥狀改善情況及不良反應(yīng)。

1.4 評定標準 根據(jù)病人臨床癥狀明顯改善、6MWT提高2 級或NYHA 心功能分級提高2 級為顯效；臨床癥狀改善、6MWT 提高1 級或NYHA 心功能分級提高1 級為有效；臨床癥狀無改善，或6MWT 及NYHA 心功能分級均無提高或病情加重為無效?？傆行? （顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較 例

2.2 2 組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP 指標變化比較 見表2。

表2 2組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP 指標變化比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

我國35 歲以上成人中CHF 發(fā)病率為0.9%，嚴重威脅著心血管病人的健康，隨著人口老齡化和急性心肌梗死救治水平的提高，CHF 的發(fā)病率逐年提高[7-9]。ACEI 能降低心力衰竭病人的病死率，是公認的治療心力衰竭的基石和首選藥物，ACEI 與β 受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成了治療心力衰竭的基礎(chǔ)治療用藥[10]。盡管有了這些基礎(chǔ)治療，臨床上仍有許多病人因CHF 急性發(fā)作反復(fù)住院治療。近年來心臟再同步化治療（CRT）取得了長足的進步和較好的療效。而CRT 限制于以下適應(yīng)證：NYHA ≥Ⅲ級、LVEF ＜35%、QRS ＞150 ms、LVEDD ＜55 mm 及最佳藥物（ACEI、β 受體阻制劑及醛固酮拮抗劑）治療仍不能控制的心衰病人[11-12]。且CRT 治療價格昂貴，也限制了臨床的廣泛應(yīng)用。因此，新藥研發(fā)的進步，沙庫巴曲纈沙坦給CHF 病人帶來了希望。

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物纈沙坦[13-14]。研究表明，腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性，減慢利鈉因子的代謝，增加血漿中利鈉因子第二信使環(huán)磷酸鳥苷的濃度，從而更長時間和更大程度地發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的有利作用[15-16]。它的功效在于抑制RASS 過度激活的同時增加了利鈉肽系統(tǒng)的心血管保護作用[17-19]。正是由于其利鈉肽系統(tǒng)作用和ARB 類抑制心室重構(gòu)，6MWT 顯示患者運動耐力明顯提高，監(jiān)測NTproBNP 指標明顯下降，反映心衰得到控制，極大地延緩了病人心衰的進展[20-21]。

本研究顯示，在常規(guī)心力衰竭治療基礎(chǔ)上，沙庫巴曲纈沙坦能有效提高CHF 運動耐力，延緩心力衰竭進展和惡化，彩超見LVEDD 慢性縮小，LVEF 慢性提高，未發(fā)現(xiàn)嚴重低血壓、咳嗽、頭暈等不良反應(yīng)[22]。本研究中，有1 例頑固性心力衰竭病人使用沙庫巴曲纈沙坦后慢性心衰癥狀得到控制，收縮壓只能維持在80 mmHg，但稍有攝入增加，心衰即加重入院，因此，該藥并非慢性心衰的終結(jié)者，心衰病人的規(guī)范化臨床管理更為重要。沙庫巴曲纈沙坦可作為CHF 病人緩解臨床癥狀的一種選擇，具體到病人還需要個體化選擇。本篇文章由于病例數(shù)量有限，期待更多大樣本的臨床研究進一步證實。