劉 釗，侯吉學，石永奎，宋延剛，劉振楠，黃桂林

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占系統(tǒng)性惡性腫瘤的7%～10%，乳腺癌的發(fā)病率在我國逐年增加，并呈年輕化趨勢，嚴重影響婦女的身心健康，甚至危及生命［1，2］。 原發(fā)性乳腺癌早期無明顯臨床癥狀，因此，如何實現(xiàn)乳腺癌的早期診斷已成為臨床研究的重點之一。乳腺癌常用腫瘤標志物包括：血清糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）153、血清糖類抗原 （carbohydrate antigen，CA）125和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。 在乳腺癌的臨床診斷中，單個腫瘤指標均存在一定的局限性，可采用聯(lián)合檢測方式提高腫瘤標志物診斷的準確性。全身慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關系，淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分，來源于體內循環(huán)單核細胞的巨噬細胞是機體防御系統(tǒng)的一個重要組成部分，二者與腫瘤發(fā)生及預后都有著一定的關系。目前有研究顯示，淋巴細胞與單核細胞比值 （lymphocyte/monocyte ratio，LMR）是乳腺癌的一個相對獨立預后因素［3］。該研究擬通過分析乳腺癌患者術前 CA153，CA125，CEA和LMR的水平，探討LMR對乳腺癌的診斷價值及聯(lián)合檢測模式在乳腺癌篩查和診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2017年9月—2018年9月經病理檢查確認為乳腺癌或乳腺良性腫瘤患者，其中乳腺癌患者80例，乳腺良性腫瘤患者80例，同時間段在院進行體檢的健康女性80例。乳腺癌組，年齡27～82歲，平均年齡（53.48±11.20）歲；采用乳腺癌 TNM分類法進行臨床分期，其中Ⅰ期患者35例，Ⅱ期患者32例，Ⅲ期患者22例。乳腺良性腫瘤組，年齡23～76歲，平均年齡（45.56±8.95）歲。正常對照組，年齡 30～71 歲，平均年齡（48.14±9.72）歲。

1.2 檢測方法采集研究對象（乳腺癌組及乳腺良性腫瘤組為術前1～3 d）清晨空腹靜脈血，采用美國雅培公司的Architects 2000全自動化學發(fā)光免疫分析儀和專用配套試劑檢測血清CA153、CA125、CEA濃度，采用中國邁瑞公司的Mindray SV-4C000064全自動血液分析儀檢測外周靜脈血中的淋巴細胞、單核細胞及計算二者的比值。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（M）［四分位數(shù)（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。采用受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC） 曲 線 及Logistic回歸分析評估 CA153，CA125，CEA和 LMR聯(lián)合檢測對乳腺癌的診斷價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，三組獨立樣本的非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組之間CA153，CA125，CEA和LMR水平比較三組CA153，CA125，CEA和LMR資料經統(tǒng)計檢測均為非正態(tài)分布計量資料，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。乳腺癌組 CA153，CA125，CEA和LMR均高于乳腺良性腫瘤組，兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。乳腺癌組CA153，CA125和CEA均高于正常對照組，兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而乳腺癌組LMR與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。乳腺良性腫瘤組CA153，CA125，CEA和LMR與正常組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

2.2 乳腺癌按照病理分級后CA153，CA125，CEA和LMR水平比較乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者與Ⅲ期患者兩組CA153，CA125，CEA和LMR資料經統(tǒng)計檢測均為非正態(tài)分布計量資料，故計量資料采用中位數(shù)（M）［四分位數(shù)（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗，經統(tǒng)計學檢驗兩組患者中CA153，CA125，CEA 和 LMR 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表1 乳腺癌組、乳腺良性腫瘤組和正常對照組CA153，CA125，CEA、LMR檢測結果

表 2 乳腺癌按照病理分級后CA153，CA125，CEA、LMR檢測結果

2.3 CA153，CA125，CEA、LMR 和 聯(lián) 合 檢 測 的ROC曲線分析以病理診斷為金標準，繪制CA153，CA125，CEA、LMR 診斷乳腺癌的 ROC 曲線，各指標的敏感性、特異性、截斷值、ROC曲線下面積見表 3。再以 CA153，CA125，CEA、LMR 為自變量，建立Logistic回歸模型，通過模型中的概率值來擬合聯(lián)合檢測的ROC曲線。各指標聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積明顯大于單項檢測。見圖1。

表 3 CA153，CA125，CEA、LMR單項檢測及聯(lián)合檢測的診斷性能

圖 1CA153，CA125，CEA、LMR和聯(lián)合檢測的ROC曲線

3 討論

原發(fā)性乳腺癌早期無明顯臨床表現(xiàn)，且腫瘤局限于乳腺組織內，未發(fā)生遠處轉移，通過早期篩查明確乳腺癌診斷并及時給予治療，使乳腺癌患者的生存時間延遲并提高生活質量，所以乳腺癌的早期診斷是乳腺癌治療的重點。外周血中腫瘤標志物水平的檢測具有便捷、穩(wěn)定、無創(chuàng)的特點，是臨床應用廣泛篩查方法。復雜性和多樣性是惡性腫瘤細胞的特點，單一腫瘤標志物的敏感度和特異度在篩查惡性腫瘤細胞中普遍偏低，無法滿足臨床需要。本研究主要探討血清CA153，CA125，CEA和LMR聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的臨床意義。

CEA為較早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，是一種胚胎性抗原，產生于胚胎期受到胚胎相關基因的調控，也可在內胚層分化的惡性腫瘤中表達。CEA是臨床常用的廣譜腫瘤標志物，血清含量高表達對肺癌、胃腸道腺癌、乳腺癌具有提示作用。晚期乳腺癌CEA的陽性率高于早期乳腺癌，可反映乳腺癌的進展程度［4］。

CA125由卵巢漿液性囊腺癌細胞系統(tǒng)免疫小鼠獲得，是一種黏蛋白型糖蛋白，常作為卵巢癌的腫瘤標志物。乳腺癌組織中CA125水平也普遍升高，CA125可作為輔助診斷乳腺癌的腫瘤標志物。

CA153表達于乳腺、胰腺、卵巢等器官的上皮細胞，是一種多形上皮黏蛋白，相關研究發(fā)現(xiàn)乳腺細胞癌變后，由于細胞表面相關酶活性增高、細胞骨架破壞，導致位于細胞膜表面的CA153等抗原脫落，因而其血清含量高表達對乳腺癌的發(fā)病及復發(fā)均有重要參考價值［5］。目前CA153可應用于乳腺癌隨訪療效及判斷是否存在轉移，但是部分乳腺癌患者 CA153 也可呈現(xiàn)為陰性［6］。

腫瘤的發(fā)展不僅與腫瘤的分化程度和惡性程度有關，也和機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應有關。淋巴細胞和單核細胞均為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，研究證實淋巴細胞-單核細胞比值的高低可以反映機體抗腫瘤免疫反應的水平和腫瘤微環(huán)境中促腫瘤生長的水平［7］。惡性腫瘤引起的機體炎癥反應可導致體內LMR的升高，體內LMR升高促使腫瘤發(fā)展而影響預后，相關研究已證實LMR可作為乳腺癌患者預后的獨立危險因素［8］。

該研究中，乳腺癌組的血清CA153，CA125，CEA水平高于乳腺良性腫瘤組和正常對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），乳腺癌組LMR與乳腺良性腫瘤組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這說明在乳腺癌的診斷中腫瘤標志物CA153，CA125，CEA具有一定的診斷價值，而LMR在乳腺良惡性腫瘤鑒別上具有一定診斷意義。LMR值的高低可能與選擇的樣本有關，包括樣本量、患者自身應激反應、患者基礎疾病以及血液樣本、檢測人員和儀器，除外部影響因素外，體內LMR的自身影響因素較多而且腫瘤影響LMR的相關機制仍不清楚，檢測LMR對乳腺癌進行診斷仍需要大量的研究［9］。按照臨床分期進行對比，乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者與Ⅲ期患者之間CA153，CA125，CEA和LMR差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這說明乳腺癌的惡性程度和是否存在轉移無法用腫瘤標志物CA153，CA125，CEA水平的高低進行判斷。

通過受試者工作特征（ROC）曲線進行乳腺癌診斷性分析，腫瘤標志物CA153的敏感性和特異度均高于其他單項指標，而且CA153在ROC曲線下面積為0.861，也明顯高于其他單項指標，這說明CA153是比較好的乳腺癌單項診斷指標，與相關研究報道相符［10］。LMR的敏感度0.488，在ROC曲線下面積為0.614，這說明單個指標對乳腺癌的診斷意義不大。聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積為0.904，均高于各單項檢測，這提示聯(lián)合檢測的診斷性能優(yōu)于單項檢測，與易琳等相關研究相符合［11］。

綜上所述，該研究結果表明CA153，CA125，CEA和LMR的聯(lián)合檢測可以提高乳腺癌診斷的敏感度和特異度，對乳腺癌的篩查具有重要的參考價值。