郭遠美，張吉翔，賈雪梅，操寄望，董衛(wèi)國

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

病例患者，女，44歲，因“身目黃染、尿黃40余年，再發(fā)加重1個月余”入院。患者自幼時起無明顯誘因出現(xiàn)身目黃染，小便黃，持續(xù)服用中藥治療，具體不詳，后自覺癥狀好轉(zhuǎn)停藥。1個月前受涼后咳嗽咳痰(咳黃痰)，每日下午自覺低熱，伴反酸燒心，無頭暈、四肢酸痛、胸痛氣短、乏力、惡心嘔吐、厭油等不適，身目黃染較前加重。2017年12月19日曾于外院就診，輔助檢查示：總膽紅素(total bilirubin，TBIL)203.50 μmol/L，結(jié)合膽紅素或直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)54.75 μmol/L，非結(jié)合膽紅素或間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)148.80 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶43.00 U/L，總蛋白55.60 g/L，白蛋白31.10 g/L，尿膽原35.00 μmol/L；白細胞12.94×109L-1，中性粒細胞計數(shù)11.24×109L-1，紅細胞3.43×1012L-1，血紅蛋白97.00 g/L，血小板計數(shù)356.00×109L-1；血沉76 mm/h；胸部CT示右肺中葉斑片影，考慮節(jié)段性肺不張伴感染，左肺下葉斑片影，考慮感染，不排除占位。外院未明確診斷，予以護肝降酶退黃、抗感染等對癥治療后，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，為進一步診治，遂于2017年12月21日轉(zhuǎn)至我院就診。起病以來，患者神清，精神一般，飲食差，小便黃，近1個月體質(zhì)量較前減輕4 kg。既往曾于2004年行剖腹產(chǎn)手術(shù)，2015年因膽囊結(jié)石行手術(shù)，否認其他特殊病史。查體全身皮膚及鞏膜黃染，肺部聽診呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，其余均未見明顯異常?？紤]如下診斷：(1)黃疸原因待查；(2)肺部陰影待查，可疑肺部感染，肺部腫瘤待排；(3)低蛋白血癥。

入院后常規(guī)給予護肝(還原性谷胱甘肽)、護胃(泮托拉挫鈉)、抗感染(頭孢替安)、化痰平喘(鹽酸氨溴索，異丙托溴銨、布地奈德霧化吸入)治療，同時行以下輔助檢查，結(jié)果如下，血常規(guī)：白細胞計數(shù)正常，中性粒細胞計數(shù)7.24×109L-1↑、百分比78.10%↑，淋巴細胞百分比15.20%↓，紅細胞計數(shù)3.62×1012L-1↓，血紅蛋白105.00 g/L↓，血小板計數(shù)440.00×109L-1↑，C反應(yīng)蛋白92.12 mg/L↑；肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均正常，TBIL 157.36 μmol/L↑，DBIL 10.60 μmol/L↑， IBIL 146.76 μmol/L↑，前白蛋白103.87 mg/L↓，總蛋白59.00 g/L↓，白蛋白33.60 g/L↓；肝臟影像學(xué)：肝膽胰MRI平掃及MRCP檢查示肝右葉囊性病灶，膽囊缺如呈術(shù)后改變，肝實質(zhì)、肝內(nèi)外膽管等均未見明顯異常；凝血功能：凝血酶原時間15.30 s↑，PT活動度61.70%↓，PT國際標準化比值INR 1.33↑，纖維蛋白原5.31 g/L↑；病毒性肝炎：除戊肝病毒IgG陽性外，甲肝、丙肝抗體及乙肝兩對半均陰性；肝病自身抗體均陰性；血清酸化溶血試驗(Ham試驗)和蔗糖溶血試驗均陰性，紅細胞、粒細胞膜表面CD55、CD59均表達正常；紅細胞滲透脆性試驗未見明顯異常；抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)基因檢測：雖所檢測區(qū)域存在基因多態(tài)性，但該位點變異不會導(dǎo)致G6PD缺乏癥；鐵4.80 μmol/L↓，總鐵結(jié)合力39.41 μmol/L↓，鐵蛋白、葉酸、維生素B12正常；促紅細胞生成素、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)及百分比正常；尿常規(guī)、大便常規(guī)未見明顯異常。目前考慮為先天性非溶血性高非結(jié)合膽紅素血癥，給予苯巴比妥診斷性治療。

患者于2017年12月26日開始苯巴比妥鈉針治療，0.1 g/d，肌肉注射，用藥3 d。12月29日，患者全身皮膚及鞏膜黃染較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查TBIL 84.70 μmol/L，DBIL 6.80 μmol/L，IBIL 77.9 μmol/L，較前顯著下降，本例患者最終考慮為Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型(CNS-Ⅱ)可能性大?；颊叱鲈汉蠼ㄗh長期口服苯巴比妥片(苯巴比妥鈉)治療，避免勞累、感染等，定期復(fù)查肝功能。

討論黃疸是消化系統(tǒng)常見癥狀和體征之一。成年人病理性黃疸按病因?qū)W可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、梗阻性黃疸、膽汁淤積性黃疸及先天性非溶血性黃疸五類。不同類型黃疸的發(fā)病機制各不相同。先天性非溶血性黃疸是由肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄有先天遺傳缺陷所致，臨床少見，常見以下4種類型：Gilbert綜合征(GS)、Crigler-Najjar綜合征(CNS)、Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征，前兩者以IBIL升高為主，后兩者以DBIL升高為主[1-3]。

先天性非溶血性高非結(jié)合膽紅素血癥病因較復(fù)雜，肝細胞微粒體內(nèi)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucoronosyl transferase，UGT)活性完全或部分缺乏是其常見病因之一。UGT是肝細胞內(nèi)一組同工酶，其中UGT1A1是膽紅素代謝的關(guān)鍵酶，UGT1A1基因(定位于染色體2q37.1[2])中外顯子(5個外顯子)或和(或)啟動子的突變，使UGT酶活性喪失，IBIL無法與葡萄糖醛酸結(jié)合形成DBIL，從而導(dǎo)致高非結(jié)合膽紅素血癥。據(jù)2013年CANU等[4]的統(tǒng)計，共有130種UGT1A1基因突變。

與UGT1A1基因突變相關(guān)的先天性非溶血性高非結(jié)合膽紅素血癥主要由3種：GS、CNS-Ⅰ、CNS-Ⅱ。GS人群患病率為2%～10%，后兩者罕見，發(fā)病率僅為百萬分之一[2，5-8]。(1)GS：由GILBERT于1901年首次報道，UGT1A1突變位點在啟動子或外顯子1～5[4，9]，UGT部分缺乏(活性平均為正常人的20%～30%[2，6，8，10-11])，同時可合并肝細胞攝取膽紅素功能障礙[10-11]，多青少年或成年期起病，男性多見[2]，表現(xiàn)為良性慢性反復(fù)發(fā)作性輕度黃疸，平常可無察覺，饑餓、飲酒、勞累、感染、創(chuàng)傷、懷孕等可加重，血清TBIL水平通常<85 μmol/L[5，7，12]，病情較輕，預(yù)后良好，一般不需治療；(2)CNS-Ⅰ：由CRIGLER和NAJJAR于1952年首次報道[13]，UGT1A1突變位點大多在外顯子1～5，僅1例報道為啟動子及外顯子1均突變[4]，UGT完全缺乏，多在出生后1～4 d內(nèi)即出現(xiàn)嚴重的黃疸[14]，易導(dǎo)致膽紅素腦病(核黃疸)，血清TBIL水平通常為340～770 μmol/L，最高可達855 μmol/L[5，7-8，11-12，15-16]，苯巴比妥治療無效[2，7，12-13，15，17]，肝移植是目前最佳治療手段，病情嚴重，死亡率高，預(yù)后差；(3)CNS-Ⅱ：由ARIAS于1962年首次報道，故又稱為Arias綜合征(Arias syndrome)[13，18]，UGT1A1突變位點在外顯子1～5[4]，UGT部分缺乏(活性為正常人的10%以下[8，11，15-18]，也有報道是30%以下[19])，出生后不久出現(xiàn)黃疸，部分在幼兒期、青少年或成年期發(fā)病[14，18]，通常表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸，感染、懷孕等時可加重[18]，血清TBIL水平通常為85～340 μmol/L[7-8，12，15-16]，一般不出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，一般也不影響智力發(fā)育和生理功能，苯巴比妥治療有效，預(yù)后較好[2，5，7，12，15-18]。

本例患者于40余年前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、尿黃，呈持續(xù)性黃疸，近1個月肺部感染后黃疸加重，疾病呈慢性病程，可排除急性溶血、急性肝炎等急性疾病導(dǎo)致的黃疸；患者尿色加深，糞色正常，無皮膚瘙癢、惡心嘔吐、厭油等不適，肝脾肋下未及，TBIL(157.36 μmol/L)增加，且以IBIL(146.76 μmol/L)增加為主，DBIL(10.60 μmol/L)僅輕度增加，肝酶正常，肝膽胰MRI平掃及MRCP檢查未見肝實質(zhì)、肝內(nèi)外膽管明顯異常，可排除肝細胞性黃疸、梗阻性黃疸、膽汁淤積性黃疸、Dubin-Johnson綜合征及Rotor綜合征；之后進一步排查常見溶血性病因，包括自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)、遺傳性球形紅細胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥，均未見明顯異常，貧血考慮可能為缺鐵性貧血，可基本排除溶血性黃疸，尚需骨髓檢查進一步排除溶血性疾病，但患者拒絕行此檢查。最終考慮先天性非溶血性高非結(jié)合膽紅素血癥可能性大，下一步重點是鑒別其3種綜合征。

GS、CNS-Ⅰ、CNS-Ⅱ的主要鑒別依據(jù)有起病年齡及病程、血清TBIL水平、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響及對苯巴比妥治療的反應(yīng)，其中苯巴比妥治療后TBIL是否下降以及下降的程度是重要的鑒別依據(jù)[3，18]，當(dāng)然應(yīng)用基因檢測分析UGT1A1基因突變情況是最精準的確診方法，但受診斷條件、費用、患者意愿等因素的限制，有時無法進行。依據(jù)上述幾項內(nèi)容，同時試驗性給予肝酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥治療，一般能基本確證診斷。CNS-Ⅰ苯巴比妥治療無效；GS苯巴比妥治療有效，治療后TBIL水平一般可降至正常值；CNS-Ⅱ苯巴比妥治療有效，TBIL往往下降30%以上，但難以降至正常水平。這歸因于GS和CNS-Ⅱ患者肝細胞內(nèi)UGT活性顯著下降但并未完全消失，殘存的UGT尚能被苯巴比妥誘導(dǎo)酶活性，從而改善未結(jié)合膽紅素的肝內(nèi)代謝情況，這也是應(yīng)用苯巴比妥治療的分子基礎(chǔ)[16，18]，但CNS-Ⅱ與GS相比，前者肝細胞內(nèi)殘存UGT活性更少，治療后膽紅素下降程度不如后者顯著。本例患者幼時起病，持續(xù)性黃疸而非輕度間歇性黃疸，感染時加重，TBIL水平為85～340 μmol/L，未見明顯神經(jīng)癥狀，考慮CNS-Ⅱ可能性大，試驗性給予苯巴比妥治療，治療3 d后，TBIL水平下降50%左右，但未達正常水平，進一步驗證CNS-Ⅱ的診斷。

由此可見，CNS-Ⅱ的臨床診斷首先要排除其他原因?qū)е碌狞S疸，重要的排除依據(jù)有：患者癥狀和體征(如皮膚瘙癢、糞色、貧血、肝脾大等)，DBIL和IBIL各自升高的程度，肝功能檢查(包括肝臟生化和肝膽影像學(xué)檢查)，各種溶血性疾病的檢查等，待排除溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、梗阻性黃疸和膽汁淤積性黃疸后，第二步根據(jù)以IBIL增加為主，排除Dubin-Johnson綜合征及Rotor綜合征，第三步鑒別GS、CNS-Ⅰ和CNS-Ⅱ，如前文所述，最終確診依靠UGT1A1基因檢測。臨床上嚴格、逐個、仔細對常見黃疸病因排查后，仍無法解釋患者黃疸出現(xiàn)的原因時，應(yīng)考慮先天性非溶血膽紅素代謝障礙，并對其幾種綜合征進行鑒別診斷。

CNS-Ⅱ患者雖很少出現(xiàn)膽紅素腦病，但若未及時發(fā)現(xiàn)此病或積極治療，仍有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷致命并發(fā)癥的風(fēng)險，尤其在感染、妊娠、饑餓、創(chuàng)傷、應(yīng)用肝損傷藥物時，發(fā)生黃疸并發(fā)癥的風(fēng)險更高[7，11，20]。馬繼征等[5]報道了1例64歲女性患者，自幼年即有不同程度的黃疸，但未引起重視，診治不規(guī)范，以致60年后才確診，就診時患者已出現(xiàn)四肢肌張力增高、嗜睡、查體欠合作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，頭顱MRI示腦白質(zhì)變性、腦萎縮改變，提示長期高膽紅素血癥對腦的損傷，應(yīng)引起重視。CHAUBAL等[17]于2016年統(tǒng)計目前共有6例妊娠合并CNS-Ⅱ的病例報道，并報道了1例CNS-Ⅱ患者的妊娠期管理情況，提出妊娠會加重黃疸，且非結(jié)合膽紅素能通過胎盤，使胎兒血清膽紅素水平增加，造成胎兒、新生兒腦損傷，因此加強CNS-Ⅱ患者妊娠期管理，積極監(jiān)測和控制孕婦血清膽紅素水平，能夠減少妊娠期嚴重黃疸并發(fā)癥的發(fā)生，同時降低新生兒腦損傷和死亡的風(fēng)險，同時報道中提出了CNS-Ⅱ妊娠期管理的建議，包括低劑量苯巴比妥(60 mg/d)的使用和膽紅素水平應(yīng)低于171 μmol/L等。同時GS和CNS-Ⅱ與膽石癥的發(fā)生密切相關(guān)，可能與膽汁中非結(jié)合膽紅素的增加使膽紅素鈣復(fù)合物增加有關(guān)，也有多人曾報道與此相關(guān)的病例，包括膽囊結(jié)石、急慢性膽囊炎、膽總管結(jié)石、急性膽管炎等[19，21-24]。

CNS-Ⅱ患者通常采用保守治療，苯巴比妥誘導(dǎo)UGT活性是目前治療該病的一線藥物，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即早期使用苯巴比妥治療，長期口服維持，可有效降低患者血清膽紅素水平，降低患者各種黃疸并發(fā)癥的風(fēng)險[7，18]，改善患者預(yù)后。KUMAR等[18]建議成人苯巴比妥治療劑量為3～5 mg·kg-1·d-1，最好為60～180 mg/d，一次或分次服用均可，國內(nèi)CNS-Ⅱ成人患者多采用60 mg/d[12，18，25]，也有采用90 mg/d[5]者。苯巴比妥的不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、精神不振等，同時對胎兒有致畸作用，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會和美國癲癇學(xué)會建議妊娠期間如果可能應(yīng)盡量避免使用苯巴比妥[26]，但迄今為止幾乎所有關(guān)于苯巴比妥孕期致畸的研究都是針對癲癇合并妊娠的患者，且所有被報道的CNS-Ⅱ合并妊娠患者在妊娠期均未停止苯巴比妥治療(被報道的最大劑量不超過60 mg/d)[27]，因此建議CNS-Ⅱ患者妊娠期應(yīng)繼續(xù)進行苯巴比妥治療，以控制母體血清膽紅素水平，避免非結(jié)合膽紅素被動擴散通過胎盤對胎兒造成永久性神經(jīng)功能障礙，不過需降低治療劑量，建議30～60 mg/d[17-18]，也有使用25 mg/d[27]的病例，最大劑量不超過60 mg/d，以降低致畸風(fēng)險。近年也有研究提出除苯巴比妥以外的一些藥物對CNS-Ⅱ也有較好的療效，包括小連翹提取物[28]、安妥明[18]、奧利斯特[29]等。很少有患者需要行血漿置換和長期光療，基因治療尚未應(yīng)用于臨床[18]。

CNS-Ⅱ是一種先天性非溶血性膽紅素代謝障礙，以IBIL升高為主，雖是黃疸的一種罕見病因，但當(dāng)其他類型黃疸均已排除時，應(yīng)考慮到此病的可能性。苯巴比妥治療是簡便快捷、準確的診斷與鑒別診斷方法，同時也是一線治療手段。