張 振， 張海濤， 張其坤， 劉福全

1.首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝膽外科，北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院肝膽外科

肝硬化是臨床上常見的慢性進行性肝臟疾病，早期發(fā)病患者可無顯著臨床表現(xiàn)，但隨著病情的進展，可表現(xiàn)為門靜脈高壓癥(portal hypertension，PHT)等[1-2]。PHT是晚期肝硬化的常見臨床表現(xiàn)，在臨床上可出現(xiàn)肝性腦病，甚至導致患者死亡[3-4]。脾切除是治療PHT的主要方法，但術(shù)后容易形成門靜脈系統(tǒng)血栓(portal vein thrombosis，PVT)，發(fā)生率接近30%[5]。PVT是一種少見的深部血管阻塞性疾病，是指發(fā)生在脾靜脈、腸系膜上靜脈、門靜脈主干等位置的血栓，在臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，甚至威脅到患者的生命安全[6-7]。目前臨床主要預防方法是早期功能鍛煉與藥物治療等，其中功能鍛煉只能緩解癥狀，預防綜合效果不太好[8]。早期藥物治療主要采用右旋糖酐，具有稀釋血液、減少血小板黏附和聚集的作用[9]。近年來，低分子肝素類抗凝藥物用于預防血栓的研究有很好的效果，低分子肝素鈣能夠抑制凝血因子Xa參與血栓形成，具有預防血栓的作用[10-11]。P-選擇素(P-sel)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚體(D-D)是與內(nèi)皮損傷、凝血、炎癥關(guān)系密切的因子。P-sel可啟動和促進炎癥反應的典型黏附分子，也可作為血小板活化狀態(tài)的重要檢測指標[12]。MMP-9作為細胞外基質(zhì)(ECM)降解及重構(gòu)的重要介質(zhì)，也參與了各種炎癥性疾病的發(fā)生及發(fā)展[13]。D-D是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是臨床判斷體內(nèi)血液凝集狀況的常用指標[14]。本文探討了右旋糖酐聯(lián)合低分子肝素鈣預防PHT脾切除術(shù)后PVT及對P-sel、MMP-9、D-D三者的影響，以促進改善患者的預后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究方法，選取2013年2月至2017年1月在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院診治的118例肝硬化PHT患者。納入標準：病理診斷為肝硬化PHT；臨床資料完整；患者或家屬在自愿條件下簽署了知情同意書；術(shù)前無PVT形成；患者知情同意本研究。排除標準：妊娠與哺乳期婦女；有顯著出血傾向的器質(zhì)性損傷，有肝素導致的血小板減少病史。根據(jù)隨機信封抽簽原則分為觀察組與對照組各59例，兩組資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

表1 兩組一般資料對比Tab 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法所有患者手術(shù)方式均為脾切除術(shù)聯(lián)合賁周血管離斷術(shù)。對照組：術(shù)后1 d起靜脈點滴低分子右旋糖酐500 ml，1次/d，連用7 d。觀察組：在對照組治療的基礎上，術(shù)后1 d起聯(lián)合低分子肝素鈣3 800 IU(0.4 ml)，1次/d，皮下注射。兩組10 d后加華法林2.5 mg和阿司匹林5.0 mg口服。

1.3 觀察指標(1)記錄兩組術(shù)后PVT發(fā)生情況，超聲判斷標準為門靜脈阻塞程度在50%～100%，是否向腸系膜上靜脈延伸。(2)在術(shù)后1 d、術(shù)后14 d檢測外周PLT計數(shù)。(3)記錄兩組預防性祛聚治療、口服腸溶阿司匹林持續(xù)時間與術(shù)后住院時間。(4)記錄兩組術(shù)后3個月發(fā)生的消化道出血、肝功能衰竭等主要并發(fā)癥情況。(5)在術(shù)后1 d、術(shù)后14 d采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測定血漿中P-sel、MMP-9、D-D水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，檢測試劑盒均購自武漢博士德生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 PVT發(fā)生情況對比觀察組的術(shù)后PVT發(fā)生率為10.2%，顯著低于對照組的32.2%(P<0.05，見表2)。

表2 兩組術(shù)后PVT發(fā)生情況對比Tab 2 Comparison of PVT after operation between two groups

2.2 外周血PLT的動態(tài)變化對比兩組術(shù)后1 d PLT對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在術(shù)后14 d呈顯著上升的趨勢(P<0.05，見表3)。

組別例數(shù)術(shù)后1 d術(shù)后14 dt值P值觀察組5986.33±18.33570.30±56.3315.298<0.05對照組5987.20±17.34571.03±76.1115.115<0.05t值0.1220.078P值>0.05>0.05

2.3 血漿P-sel、MMP-9、D-D變化對比兩組術(shù)后14 d的血漿P-sel、MMP-9、D-D值均顯著低于術(shù)后1 d(P<0.05)，觀察組也顯著低于對照組(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組術(shù)后不同時間點的血漿P-sel、MMP-9、D-D值對比Tab 4 Comparison of plasma P-sel, MMP-9 and D-D values at different time points after operation between two groups

注：與本組術(shù)后1 d相比，*P<0.05；與對照組術(shù)后14 d相比，△P<0.05。

2.4 預后恢復時間對比兩組預防性祛聚治療、口服腸溶阿司匹林持續(xù)時間對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組的術(shù)后住院時間顯著少于對照組(P<0.05，見表5)。

2.5 術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生情況對比觀察組術(shù)后3個月的消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率為6.8%，顯著低于對照組的27.1%(P<0.05，見表6)。

表6 兩組術(shù)后住院并發(fā)癥發(fā)生情況對比Tab 6 Comparisons of postoperative complications between two groups

3 討論

肝硬化可并發(fā)PHT的發(fā)生[12]。PVT是PHT脾切除術(shù)后常見且嚴重的并發(fā)癥，且多為急性血栓，嚴重情況下可導致患者死亡[13]。研究表明，PVT形成的因素包括高凝狀態(tài)、PLT顯著增高及功能異常、紅細胞變形性下降、門靜脈系統(tǒng)血流變緩、血液淤滯加重等[14-15]。

本研究顯示，觀察組術(shù)后PVT發(fā)生率為10.2%，顯著低于對照組的32.2%；兩組預防性祛聚治療、口服腸溶阿司匹林持續(xù)時間對比，差異無統(tǒng)計學意義，觀察組的術(shù)后住院時間顯著少于對照組，表明右旋糖酐聯(lián)合低分子肝素鈣能有效預防術(shù)后PVT的發(fā)生，促進患者康復[16]。低分子肝素是從肝素中分級或降解而得的組分或片段，相對分子質(zhì)量是肝素的1/3～1/2。與肝素相比，其具有生物利用度高、半衰期長、抗凝活性強等特點；同時低分子肝素具有普通肝素的抗凝作用，而無肝素的一些不良反應[17]。

PVT形成早期起病隱匿，無特異性表現(xiàn)，若不及時診治會引起嚴重后果。脾切除能使PHT在原有的肝內(nèi)阻塞的基礎上增加肝前阻塞，加重肝功能損傷，從而加重PHT[18-20]。本研究顯示，兩組術(shù)后1 d PLT對比差異無統(tǒng)計學意義，在術(shù)后14 d呈顯著上升的趨勢，不過在組間對比，差異無統(tǒng)計學意義。主要在于右旋糖酐聯(lián)合低分子肝素鈣能抑制PLT環(huán)氧化酶，促進PLT內(nèi)的環(huán)氧化酶分子活性中心的絲氨酸乙?；?，從而阻止PLT聚集。

本研究顯示，兩組術(shù)后14 d的血漿P-sel、MMP-9、D-D值均顯著低于術(shù)后1 d，觀察組也顯著低于對照組。P-sel是血小板α顆粒表面的一種膜蛋白，也是血小板活化的重要標志[21]。P-sel能介導活化血小板與內(nèi)皮細胞核各種細胞之間的黏附作用，促進血液進入高凝狀態(tài)，也能調(diào)節(jié)中性粒細胞與內(nèi)皮細胞發(fā)生黏附[22]。MMP-9在血栓形成方面起著重要作用，其參與并在ECM的合成和降解過程中發(fā)揮重要作用[23]。D-D水平升高表明機體處于高凝狀態(tài)，PVT的發(fā)生可致血液處于高凝及纖溶亢進狀態(tài)，故D-D水平可作為PVT發(fā)病的預測指標[24]。右旋糖酐聯(lián)合低分子肝素鈣的應用能使患者體內(nèi)炎癥反應活動顯著減弱，病情得到顯著改善，從而能夠抑制血漿P-sel、MMP-9、D-D的釋放或表達[25]。

無論采用何種手術(shù)方式，PHT術(shù)后門靜脈系統(tǒng)均有血栓形成[26]。PVT可加重肝功能損傷，降低血漿白蛋白合成、儲備功能，出現(xiàn)頑固性腹水[27]；血栓蔓延至腸系膜上靜脈，導致腸系膜血管淤血、回流障礙，引起腸缺血；胃壁黏膜下層內(nèi)的反常血流和胃底、賁門周圍新生成的曲張血管引起斷流術(shù)后胃底靜脈曲張復發(fā)，導致消化道出血[28]。本研究顯示，觀察組術(shù)后3個月的消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率為6.8%，顯著低于對照組的27.1%。主要在于低分子右旋糖酐具有稀釋血液，可減少PLT黏附和聚集作用；低分子肝素鈣可促進纖維蛋白溶解，從而起到預防血栓的作用。同時在預防措施中，主張術(shù)中盡量縮短脾靜脈，術(shù)中減少輸血量[29]。在使用低分子肝素鈣期間仍需密切注意出血風險，劑量應個體化，聯(lián)合用藥更需要評估出血風險[30]。不過本研究也有一定的不足，研究的樣本較少，研究對象不具有普遍代表性，研究機制分析不夠深入，將在后續(xù)研究中進行深入分析。

總之，右旋糖酐聯(lián)合低分子肝素鈣在PHT脾切除術(shù)后的應用能有效預防PVT的發(fā)生，能抑制血小板的聚集與血漿P-sel、MMP-9、D-D的表達，促進患者康復，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。