巫協(xié)寧， 汪佩文， 萬(wàn) 榮， 宛新建

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 1.消化科； 2.消化內(nèi)鏡中心，上海 200080

本文是1995年以來(lái)二十余年有關(guān)重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，文內(nèi)預(yù)防性治療的理念是在實(shí)踐基礎(chǔ)上的理論創(chuàng)新，這一理念和效果是國(guó)內(nèi)外前所未有的，它可大大減輕患者的痛苦，減少嚴(yán)重并發(fā)癥和改善疾病的預(yù)后，要取得良好的療效必須掌握以下幾點(diǎn)。

1 SAP的發(fā)病機(jī)制和病理生理[1]以及其可能發(fā)生并發(fā)癥的機(jī)制

SAP患者都有高蛋白、高脂肪、飲酒的飲食史，高蛋白、高脂肪食糜刺激膽囊收縮素(CCK)的釋放，激活了多種胰酶包括胰蛋白酶、胰脂酶、磷脂酶A、彈力蛋白酶、羧基肽酶、核酸酶等作用于胰腺組織的各種成分。胰脂酶能水解各種脂質(zhì)包括甘油三酯產(chǎn)生對(duì)微血管有毒性的脂肪酸，后者與白蛋白結(jié)合，有低白蛋白血癥時(shí)更多的脂肪酸是以游離形式存在的，可導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮與胰腺腺泡細(xì)胞損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化及細(xì)胞凋亡。磷脂酶A2(PLA2)水解磷脂、卵磷脂、溶血卵磷脂，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和微血管，增加血管通透性引起胰腺微循環(huán)障礙與缺血。胰酶還激活補(bǔ)體和凝血纖溶系統(tǒng)，有小血管血栓形成、胰腺壞死和胰周脂肪的炎癥，PLA2激活血小板活化因子(PAF)，也增加血管通透性。大量的血漿、白蛋白和液體從血管滲漏至腹腔、腹膜后產(chǎn)生低血壓、休克、低白蛋白血癥，血漿滲透壓的降低會(huì)產(chǎn)生組織、細(xì)胞水腫可引起胰性腦病。PLA2與胰蛋白酶隨血流抵達(dá)兩肺破壞了Ⅰ型和Ⅱ型肺腺泡細(xì)胞，中性粒細(xì)胞又濃集于二肺組織產(chǎn)生大量自由基引起肺間質(zhì)水腫的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，ARDS尤易發(fā)生于休克的基礎(chǔ)上?；颊吒顾杏斜患せ畹牡鞍追纸饷?，PLA2、彈力蛋白酶和一些炎癥細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)損傷了血管可以引起腹腔內(nèi)出血。血容量不足、腎血流量減少加以腎小球血管和腎小管損傷可致急性腎衰竭。更由于有腹膜炎、腸麻痹大量消化液被隔絕在腸腔內(nèi)，容易發(fā)生失水與低血鉀。鈣鹽與腹腔內(nèi)脂肪和腸系膜脂肪形成大量皂斑引起低血鈣。腸管上皮屏障功能失調(diào)、腸菌易位可引起腸源性感染及內(nèi)毒素血癥，引發(fā)高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)(SIRS)和多器官功能不全(MODS)，甚至發(fā)生多器官功能衰竭(MOF)。還有，在休克微循環(huán)衰竭和高凝血癥的基礎(chǔ)上，可由內(nèi)毒素引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。一種由進(jìn)行性腸麻痹使腸腔內(nèi)積氣積液、腹腔內(nèi)積液引起高容量與高壓的腹腔間隔室綜合征十分罕見，基本上是由于處理不當(dāng)造成。以上這些情況如果我們采取預(yù)防性治療，其絕大多數(shù)并發(fā)癥是可以避免的。

2 治療策略與方法

鑒于SAP是一多因素誘發(fā)、多環(huán)節(jié)累及并有很多嚴(yán)重并發(fā)癥的疾病，要取得良好的療效需從兩方面著手，即：① 針對(duì)幾個(gè)重要環(huán)節(jié)采取幾項(xiàng)措施多管齊下阻斷或抑制其級(jí)聯(lián)反應(yīng)；② 治療一開始就采取預(yù)防性治療防止疾病的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生。多年來(lái)我們采用這一策略和方法對(duì)Balthazar CT分級(jí)的D級(jí)101例和E級(jí)2例(有胰腺實(shí)質(zhì)性壞死)的SAP病例，力求限制其壞死范圍于CT所示胰腺面積的30%以內(nèi)不擴(kuò)展，壞死區(qū)大小在30%～50%會(huì)發(fā)生SIRS，>50%會(huì)發(fā)生MODS甚至于MOF。關(guān)于SAP的發(fā)病機(jī)制[1]、規(guī)范化治療和治療策略[2]，柴芍承氣湯、丹參液的作用機(jī)制[3]，并發(fā)癥的防治[4]、胰性腦病[5]的防治、SAP的診治指南[6-7]、影響預(yù)后的因素[8]，暴發(fā)性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制與治療[9]，已有多篇中英文論文刊出。

2.1 三聯(lián)療法(奧曲肽、血漿及白蛋白、柴芍承氣湯)

前階段(1995-2002年)40例無(wú)死亡、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，僅1例SIRS很快得到糾正；后階段(2008-2018年)63例，共103例，死亡3例，死亡率2.9%。開始治療即靜滴奧曲肽，輸血漿及白蛋白同時(shí)給予口服柴芍承氣湯，禁食不禁中藥。首日即輸血漿400～600 ml，第2、3天各輸血漿200 ml，腹部移動(dòng)性濁音顯著的患者所需血漿更多；白蛋白20 g/d連續(xù)7～10 d，也予低分子右旋糖酐500 ml內(nèi)加丹參注射液16～20 ml 1 d或 2 d，以后用5%糖鹽水500 ml/d加同一劑量丹參液連續(xù)7～10 d，同時(shí)口服柴芍承氣湯100 ml 2次/d打通胃腸道解除腸麻痹，連續(xù)口服2～3周，其作用機(jī)制見表1，柴芍承氣湯與奧曲肽的協(xié)同與互補(bǔ)作用見表2。

表1 柴芍承氣湯的組成、作用和作用機(jī)制Tab 1 Constituents effects and mechanism of Chaishao Chengqi decoction

續(xù)表1

藥味 劑量/g作用與作用機(jī)制芒硝(庇明粉) 10① 即為硫酸鈉,有與硫酸鎂作用相似的松弛Oddi括約肌作用② 促進(jìn)小腸推進(jìn)作用生大黃(后下) 10① 抑制胰酶的活性與分泌② 抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8③ 抑制血管通透性④ 增加結(jié)腸蠕動(dòng),排出腸菌與內(nèi)毒素,保護(hù)腸上皮屏障功能,防止腸菌及內(nèi)毒素易位產(chǎn)生SIRS⑤ 松弛Oddi括約?、?抗菌:大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、脆弱類桿菌⑦ 抑制Na+K+ATP酶活性,減少ATP消耗,使分解代謝處于較低水平⑧ 阻止Na+從腸腔進(jìn)入細(xì)胞,增加腸腔內(nèi)容物及滲透壓,刺激腸壁增加蠕動(dòng),使水分從組織轉(zhuǎn)向入血循環(huán),舌由燥轉(zhuǎn)潤(rùn)表明腸吸收與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)⑨ 降低尿素合成,增加尿素及肌酐排出全方 阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制炎癥細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì);抑制血管通透性;恢復(fù)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能解除腸麻痹;降低中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),保護(hù)腸管上層屏障功能,防止腸菌及內(nèi)毒素易位;降低血管內(nèi)皮損傷與腺泡組織損傷,改善胰腺缺血

表2 柴芍承氣湯、生大黃、丹參液和奧曲肽的協(xié)同和互補(bǔ)作用Tab 2 Synergistic and complementarity effects of Chaishao Chengqi decoction, Rhubarb, Salvia Miltiorrhiza solution and Octreotide

該中藥復(fù)方中柴胡有抑制胰蛋白酶及PLA2的重要作用，也抑制血甘油三酯及膽固醇。柴胡枳實(shí)合煎促進(jìn)胃排空，枳實(shí)和芒硝均有小腸推進(jìn)作用，生大黃促進(jìn)結(jié)腸排空，三者聯(lián)合促進(jìn)全胃腸道動(dòng)力功能。生大黃還有最強(qiáng)的Oddi括約肌松弛功能，能排出1 cm大小的結(jié)石；此外，它還有抑制血管通透性的重要作用，能減少血漿、白蛋白、胰酶及炎細(xì)胞產(chǎn)物滲漏入腹腔及腹水中。表1中所有藥物煎20 min而生大黃只煎2 min，久煎會(huì)變成熟大黃失去很多重要的作用，這一點(diǎn)對(duì)主持治療者非常重要，玄明粉只是在最后加入湯液內(nèi)口服。黃芩和生大黃均有抗菌作用，且能降低血脂抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，黃芩還抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，在防止內(nèi)毒素誘發(fā)DIC中有重要作用。丹參液抑制血小板聚集、降低血黏度、改善血液流變學(xué)及胰腺微循環(huán)，也抑制TNF-α、IL-1等炎細(xì)胞因子，還有抗氧化作用。柴芍承氣湯可覆蓋SAP的多個(gè)環(huán)節(jié)，三聯(lián)治療覆蓋SAP的全過(guò)程，不論其為特發(fā)性、膽源性、高血脂性SAP，開始治療時(shí)都投予柴芍承氣湯，盡管起病因素有所不同但其后的病理生理過(guò)程卻相仿。特發(fā)性SAP是小結(jié)石與膽固醇結(jié)晶堵塞了胰膽管共同通道或胰管開口引起。上述三聯(lián)治療7～10 d后病情即可趨于穩(wěn)定，這時(shí)大黃素與奧曲肽開始有對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞的上皮生長(zhǎng)因子(EGF)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)表達(dá)增強(qiáng)、組織DNA增加，共同參與胰腺腺泡細(xì)胞增殖、再塑和修復(fù)[10]。

2.2 營(yíng)養(yǎng)支持前階段的40例全部用靜脈高能營(yíng)養(yǎng)，后階段63例開始予靜脈高能營(yíng)養(yǎng)而在腸道運(yùn)動(dòng)吸收功能恢復(fù)后改腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，一般是在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后治療的第3天起開始給予靜脈高能營(yíng)養(yǎng)，滴注復(fù)方氨基酸500～750 ml及10%脂肪乳劑500 ml/d以減少體內(nèi)分解代謝，也能維持腸管上皮屏障功能。血清甘油三酯1.7～3.4 mmol/L時(shí)輸注脂乳，3.4～4.5 mmol/L時(shí)慎用但仍可少量短暫使用，>4.5 mmol/L則禁用，這時(shí)復(fù)方氨基酸可加至1 000 ml/d，有高血糖者用小劑量胰島素。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)經(jīng)內(nèi)鏡插入鼻腸管至屈氏韌帶下方，輸入要素飲食從小劑量開始逐步增加量同時(shí)檢測(cè)血清甘油三酯濃度。脂肪提供30%～50%非蛋白熱卡是安全的，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不增加胰液分泌還能提高免疫力，在補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)也補(bǔ)充磷酸鈉鉀、鈣鹽及少許鎂鹽以保持細(xì)胞內(nèi)外的離子平衡。

2.3 并發(fā)癥的預(yù)防和治療(1)低血容量性休克的預(yù)防：柴芍承氣湯中生大黃能抑制血管通透性增加，阻止血漿、白蛋白及液體的滲漏，同時(shí)輸血漿與白蛋白可預(yù)防低血容量性休克的發(fā)生。(2)ARDS：常在休克時(shí)發(fā)生，避免休克，抑制PLA2、胰蛋白酶，提高血漿白蛋白維持血漿滲透壓于正常水平可預(yù)防ARDS的發(fā)生，一旦發(fā)生需用呼吸機(jī)和激素，早年本人采用支氣管肺泡灌洗加地塞米松40 mg邊洗邊吸，先洗一側(cè)，對(duì)清除肺泡內(nèi)炎癥細(xì)胞因子及胰酶殘余有極好作用與效果。(3)胰性腦?。禾岣哐灏椎鞍?保持血漿滲透壓于正?？煞乐挂刃阅X病的發(fā)生。(4)DIC：發(fā)生于休克微循環(huán)衰竭有高凝血癥者，加上有感染和內(nèi)毒素血癥的誘發(fā)。預(yù)防休克控制感染避免高凝血癥是鏟除DIC發(fā)生的基礎(chǔ)。(5)水電解質(zhì)酸堿紊亂：是由腸麻痹伴長(zhǎng)期胃腸減壓引起，使用柴芍承氣湯無(wú)需胃腸減壓，打通胃腸道使腸內(nèi)滯留8 000 ml消化液回入體循環(huán)，舌面由燥轉(zhuǎn)潤(rùn)表明腸運(yùn)動(dòng)與吸收功能恢復(fù)，水電解質(zhì)酸堿就會(huì)趨于平衡。有低血鈣補(bǔ)鈣鹽時(shí)需先將血鉀提高至3.0 mmol/L或以上，以策安全。(6)腹腔間隔室綜合征：是由于進(jìn)行性腸麻痹，腸腔積氣積液、腹腔積液導(dǎo)致腹腔高容量和高壓引起?？诜裆殖袣鉁蚩诜聘仕?.3～0.6 g打通胃腸道可從根本上阻止其發(fā)生。(7)壞死感染也可避免其發(fā)生。從治療一開始即予抗生素預(yù)防性治療同時(shí)給予細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑。有研究SAP早期已有免疫功能減退[11]。發(fā)生SAP 4 h后CD3+及CD4+T細(xì)胞即見減少，CD4+/CD8比值降低同時(shí)IgG、IgA、IgM、sIgA均有降低。給予免疫增強(qiáng)劑可防止壞死感染，也可預(yù)防呼吸道、泌尿道、膽道感染。長(zhǎng)期靜脈插管易發(fā)生血源性感染而不宜久置，導(dǎo)尿管也盡可能不用?？股匾诉x用能進(jìn)入壞死組織的左氧氟沙星合用抗厭氧菌的甲硝唑，也可選用能進(jìn)入壞死液體的亞胺培南、美羅培南，有膽道感染可使用頭孢菌素第三代，其膽汁內(nèi)濃度高于血清內(nèi)濃度。近年來(lái)耐藥菌增多需根據(jù)藥敏調(diào)整。深部真菌感染用大扶康或二性霉素乙，無(wú)論為預(yù)防細(xì)菌或真菌感染宜同時(shí)口服增強(qiáng)免疫力的金水寶(發(fā)酵的蟲草菌絲粉膠囊)10顆/d分二次口服連續(xù)2～3周，一旦發(fā)生感染也可很快控制感染，我們前階段40例均合用金水寶未見感染的發(fā)生。(8)急性腎功能衰竭：口服金水寶特大劑量即18顆膠囊，剪開膠囊溶于1湯匙水中，分2次服用×(5～7)d有佳效，曾有研究冬蟲夏草能促進(jìn)腎小管新生。(9)急性胃黏膜病變或應(yīng)激性潰瘍：予奧美拉唑 40 mg 2次/d靜滴7 d使胃內(nèi)pH≥6，可預(yù)防胃出血[12]。(10)全身性炎癥反應(yīng)和多器官功能不全：在采用前述的三聯(lián)療法和預(yù)防性措施，大多數(shù)情況可避免其發(fā)生，前階段我們的40例無(wú)一例發(fā)生MODS。

在美國(guó)著名學(xué)者SLEISINGER和FORTRAN主編的《胃腸病與肝病》一書中，TENNER撰寫的關(guān)于急性胰腺炎的治療章節(jié)中，既不予奧曲肽又不輸血漿、白蛋白只予大量晶體液5 000～6 000 ml/d作液體復(fù)蘇，死亡率36%～50%，且有很多嚴(yán)重并發(fā)癥，本人曾撰文對(duì)此作一評(píng)論刊于《中華胰腺病雜志》[13]。

重視治療不重視預(yù)防，會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率，處理上十分被動(dòng)，重視預(yù)防也重視治療可爭(zhēng)取主動(dòng)，避免這些并發(fā)癥的發(fā)生，南京軍區(qū)總醫(yī)院普外科研究所1 033例SAP死亡38例，治愈率94.4%，但嚴(yán)重并發(fā)癥很多[14]，其中包括休克396例、ARDS 362例、胰性腦病89例、急性腎衰竭208例、胰周壞死感染467例、腹腔大出血55例、MODS 387例、假性囊腫285例、胰瘺198例、各種腸瘺165例，依賴多個(gè)專業(yè)醫(yī)師組成的小組和高超的醫(yī)療水平，絕大多數(shù)有嚴(yán)重并發(fā)癥者均被救治。上海長(zhǎng)海醫(yī)院931例1 064例次的SAP搶救成功率94.3%，死亡25例(2.3%)，放棄治療36例(3.4%)，醫(yī)療水平雖高但并發(fā)癥也不少[15]。其中SIRS 42.7%、ARDS 24%、休克或心衰5.4%、急性腎衰竭8.1%、急性肝損傷3.2%、DIC 1.0%、胰周膿腫78例、腹腔出血17例、假性囊腫出血9例、消化道瘺33例，至少有一種并發(fā)癥者占64%，4種或以上并發(fā)癥者8.2%，最多的并發(fā)癥有11種之多。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華胰腺病雜志、中華消化雜志編輯委員會(huì)制定的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》，其中有41位中青年專家和3位著名老專家的共識(shí)意見，提出很多改進(jìn)的治療措施[16]，但也偏重于治療，很少提及預(yù)防性治療。

我們的SAP前階段(1995-2002年)40例均為特發(fā)性SAP，采用預(yù)防性治療無(wú)死亡也無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，僅1例SIRS經(jīng)治療很快糾正，因?yàn)橥瑫r(shí)使用免疫增強(qiáng)劑未發(fā)生壞死感染。后階段(2008-2018年)63例中膽源性55.6%(35/63)、高脂血癥28.6%(18/63)、酒精性4.8%(3/63)、特發(fā)性11.1%(7/63)。對(duì)特重型高脂血癥SAP采用短時(shí)血瀘8例，加力平之200 mg口服1次/晚，血瀘6 h/d×(3～5)d。有嚴(yán)重并發(fā)癥9例，內(nèi)ARDS 2例、胰腺壞死感染2例，急性左心衰竭1例，重癥肺部感染伴尿路感染繼發(fā)真菌感染1例，均成功救治。這63例未加用免疫增強(qiáng)劑，以致發(fā)生幾例感染。

重視預(yù)防也重視治療是降低SAP病死率及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的準(zhǔn)則，重視預(yù)防更為重要，我們的這一新理念和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)足以說(shuō)明。采用奧曲肽、輸注血漿、白蛋白聯(lián)合口服柴芍承氣湯的三聯(lián)療法，加上營(yíng)養(yǎng)支持能使胰腺組織早日步入增殖、再塑、修復(fù)的過(guò)程。文中有不少自主創(chuàng)新的內(nèi)容可以提供給國(guó)內(nèi)同道們參考。