謝萬均 于鑫淼 田豐秋

[摘要]目的 探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病的臨床效果。方法 選取2017年5月～2018年2月我院收治的93例單用二甲雙胍（2 g/d）血糖控制仍不達(dá)標(biāo)的肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（46例）和觀察組（47例）。對照組患者給予二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療，觀察組患者給予二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療，觀察24周。比較兩組患者治療前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數(shù)（BMI）、尿酸（UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平及低血糖發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療后的FBG、2 h PG、HbA1c、hs-CRP水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的BMI、hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的UA水平低于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者低血糖發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍降糖效果相似，但達(dá)格列凈組在降糖的同時，可顯著減輕體重，安全性良好，具有抗炎、降尿酸的作用。

[關(guān)鍵詞]達(dá)格列凈；二甲雙胍；肥胖；2型糖尿病

[中圖分類號] R781.6+4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（b）-0049-04

Clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus

XIE Wan-jun YU Xin-miao TIAN Feng-qiu

Department of Medicine-Endocrinology， Dalian Friendship Hospital， Liaoning Province， Dalian 116001，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus. Methods Ninety-three patients with obese type 2 diabetes mellitus who were treated in our hospital from May 2017 to February 2018 with metformin （2 g/d） alone and whose blood sugar control was still not up to the standard were selected as the study subjects， they were divided into control group （46 cases） and observation group （47 cases） by random number table method. Patients in the control group were treated with Metformin combined with Glimepiride， while patients in the observation group were treated with Metformin combined with Dapagliflozin for 24 weeks. The levels of fasting blood glucose （FBG）， postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， body mass index （BMI）， uric acid （UA）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and hypoglycemia were compared between the two groups before and after treatment. Results The levels of FBG， 2 h PG， HbA1c and hs-CRP in the two groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the level of BMI and hs-CRP in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of UA in the observation group after treatment was lower than that before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia in the observation group was lower than that in the control group， the difference was significant （P<0.05）. Conclusion Dapagliflozin combined with Metformin has similar hypoglycemic effect as Glimepiride combined with Metformin， but Dapagliflozin group can significantly reduce weight while lowering blood sugar， and has good safety， anti-inflammatory and hypouric acid effects.

[Key words] Dapagliflozin； Metformin； Obesity； Type 2 diabetes

近年來，隨著人們飲食習(xí)慣及生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率明顯升高，從1980年的0.67%飆升至2013年的10.40%[1-3]，肥胖和超重人群糖尿病的患病率增加更為顯著，患病率升高2倍[4-6]。2010年版《中國2型糖尿病防治指南》中將控制體重作為一項檢測糖尿病的重要指標(biāo)，尤其是肥胖2型糖尿病患者。二甲雙胍作為一線用藥，雖然有控制血糖及降低體重的治療效果，但單藥治療效果不佳，需要考慮聯(lián)合用藥。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i），其作用機制獨特，通過抑制腎臟近端腎小管對葡萄糖的重吸收、促進尿糖的排泄而降低血糖濃度[7-9]。目前多項臨床研究顯示，達(dá)格列凈能有效降低血糖和體重，安全性好，同時具有抗炎及降低尿酸的作用。本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年5月～2018年2月我院收治的93例單用二甲雙胍（2 g/d）血糖控制仍不達(dá)標(biāo)的肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（46例）和觀察組（47例）。觀察組中，男26例，女21例；平均年齡（54.5±7.2）歲；平均病程（8.7±4.3）年；平均體重指數(shù)（BMI）（29.01±3.34）kg/m2；平均糖化血紅蛋白（HbA1c）（9.08±0.73）%。對照組中，男22例，女24例；平均年齡（55.3±7.6）歲；平均病程（8.2±5.1）年；平均BMI（28.57±4.02）kg/m2，平均HbA1c（9.13±0.64）%。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，受試者均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）（1999）診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者；年齡18～60歲者；BMI 28 kg/m2者；單用鹽酸二甲雙胍達(dá)2 g/d，且藥物劑量穩(wěn)定1個月以上，血糖仍控制不佳者（HbA1c 7.5%～10.0%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)等糖尿病急性并發(fā)癥和急性感染者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；患有心、肺等基礎(chǔ)性疾病者；已知妊娠、試驗期間準(zhǔn)備妊娠、正在哺乳的女性；對達(dá)格列凈或二甲雙胍成分過敏者。

1.2治療方法及檢測方法

所有患者均完善常規(guī)檢查，進行糖尿病相關(guān)知識的宣教，繼續(xù)服用鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，0.5 g/片）2.0 g/d的基礎(chǔ)上，觀察組加用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040，10 mg/片）5 mg，口服，1次/d，可根據(jù)血糖水平適當(dāng)調(diào)整，最大劑量為10 mg，1次/d。對照組加用格列美脲[賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057672，2 mg/片]，1 mg起始，早餐前30 min口服，可根據(jù)血糖水平適當(dāng)調(diào)整，最大劑量為6 mg，1次/d。每4周隨訪1次，觀察24周。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c、BMI、尿酸（UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平及低血糖發(fā)生情況。低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者血糖<3.9 mmol/L。采用ADAMSA1cHA-8180型全自動HbA1c分析儀（日本愛科萊株式會社），聯(lián)合高效液相色譜法檢測HbA1c水平；采用ADVIA2400型全自動生化分析儀（西門子公司）聯(lián)合氧化酶法檢測UA水平；采用BNⅡ型全自動特定蛋白分析儀（西門子公司）聯(lián)合散射比濁法檢測hs-CRP水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后FBG、2 h PG、HbA1c、BMI、UA、hs-CRP水平的比較

治療前，兩組患者的FBG、2 h PG、HbA1c、BMI、UA、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的FBG、2 h PG、HbA1c、hs-CRP水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組患者治療后的FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者治療后的hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組患者治療前后的UA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組患者治療后的UA水平明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的BMI水平低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組患者治療后的BMI水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療后低血糖發(fā)生率的比較

觀察組患者的低血糖發(fā)生率為2.13%，低于對照組的26.09%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

2型糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，國際糖尿病聯(lián)盟最新報告顯示，2015年我國糖尿病患者人數(shù)接近1.1億[10]。其中肥胖的2型糖尿病患者明顯增加。2型糖尿病合并肥胖較單純肥胖的患者減重、維持體重更加困難[11]。2型糖尿病合并肥胖使心腦血管疾病患病風(fēng)險升高[12]。肥胖與糖尿病存在的其他代謝異常協(xié)同作用可進一步加劇2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生。肥胖還可導(dǎo)致慢性腎病的惡化。2型糖尿病診斷后，先給予患者生活方式干預(yù)，如血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，首選二甲雙胍治療，尤其是肥胖的2型糖尿病患者，在臨床上已經(jīng)得到認(rèn)可。但部分患者單用二甲雙胍無法使血糖達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合用藥。對于肥胖2型糖尿病患者應(yīng)合理聯(lián)合用藥使血糖達(dá)標(biāo)的同時，要求所選用藥物不增加體重，不加重胰島素抵抗。

健康人群每天經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖約180 g，幾乎全部通過近端腎小管重吸收入血。SGLT2主要表達(dá)于近端腎小管S1段，負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收。達(dá)格列凈作為選擇性的SGLT2i抑制劑，正是通過抑制腎臟近曲小管SGLT2的活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，而降低血糖水平[7]。同時高血糖會使胰島素的敏感性下降，胰島β細(xì)胞功能受損，通過降低血糖以及所產(chǎn)生的“胰島素節(jié)約效應(yīng)”，應(yīng)用SGLT2抑制劑有助于阻斷β細(xì)胞衰竭的惡性循環(huán)，改善胰島素抵抗及其相關(guān)的代謝紊亂，SGLT2抑制劑降糖完全不依賴于胰島素和β細(xì)胞功能，降糖效果明確，開啟糖尿病治療的新篇章。同時SGLT2抑制劑促進尿糖的排泄有利于打破能量平衡（排出>攝入），實現(xiàn)減輕體重的效果，國外多項研究顯示，SGLT2抑制劑聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療2型糖尿病可有效降低血糖，改善胰島素抵抗，降低體重[13]，同時安全性較好，低血糖發(fā)生率低[8-9]。2012年，全球第一個SGLT2抑制劑在歐洲上市，2017年中國首個SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）上市，由于臨床用藥經(jīng)驗受限，關(guān)于此類藥物與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療肥胖2型糖尿病患者的相關(guān)研究少見。本研究通過達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍用于治療肥胖2型糖尿病患者，本研究結(jié)果提示治療后患者的血糖下降，體重減輕，與國外相關(guān)研究[15]結(jié)論一致。

2型糖尿病是以高血糖為主要生化特征的慢性進展性疾病，具有遺傳傾向，同時2型糖尿病也是一種低度慢性炎癥性疾病。2型糖尿病的發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，hs-CRP是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物。hs-CRP能與氧化型低密度脂蛋白結(jié)合，刺激泡沫細(xì)胞形成并激活補體，從而促進炎癥反應(yīng)。多項研究顯示，hs-CRP與糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及糖尿患者的慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。本研究顯示，觀察組患者治療后的hs-CRP水平低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

臨床上高尿酸血癥（HUA）和糖代謝紊亂并發(fā)情況多發(fā)，HUA與2型糖尿病相互影響，加重患者的代謝紊亂，共同促進動脈粥樣硬化和高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展[14]。多項研究顯示，HUA是代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟疾病、痛風(fēng)等疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的UA水平明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

在本研究中，針對肥胖2型糖尿病患者，給予達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍進行治療后，降糖效果明顯，安全性好，低血糖發(fā)生率低；同時體重、UA、hs-CRP較治療前明顯下降，這對于肥胖2型糖尿病患者來說至關(guān)重要。對照組，雖能改善血糖控制，但與對照組相比，容易發(fā)生低血糖及體重增加，進一步加重胰島素抵抗不利于控制病情。本研究應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病患者，具有顯著的有效性和安全性。但由于研究的樣本量較少，臨床觀察時間短，其長期療效仍有待臨床上進一步研究并加以證實。

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（收稿日期：2018-10-11 本文編輯：劉克明）