饒 彬 吳耀忠

(廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院普外二科，梧州市 543000，電子郵箱：253170631@qq.com)

乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤疾病之一，也是引起女性死亡的最主要疾病之一，其在我國(guó)女性惡性腫瘤中的發(fā)病率最高[1]。有調(diào)查顯示，乳腺癌是2015年全球女性最為常見(jiàn)的癌癥之一，美國(guó)女性的乳腺癌比例約占新發(fā)癌癥患者的29%[2]。大多數(shù)乳腺癌患者首次確診為局限性，即無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是仍有30%～40%的患者在Ⅰ～Ⅲ期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為骨、肺、肝、腦和淋巴結(jié)等[3-4]。目前，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為乳腺癌高死亡率的主要原因，且一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移則預(yù)后較差，如未得到及時(shí)治療存活時(shí)間僅為半年左右[5]。本研究探討乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及預(yù)后影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年2月至2016年2月我院腫瘤科收治的146例女性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理學(xué)確診為乳腺癌，并經(jīng)影像學(xué)確診為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移者；(2)患者對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者；(2)非原發(fā)乳腺癌患者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)依從性差者。其中年齡≤35歲15例，36～55歲72例，≥56歲59例；絕經(jīng)者115例，未絕經(jīng)者31例；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌123例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，髓樣癌4例，混合性癌11例；根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)乳腺癌臨床原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(clinical tumor-node-metastasis，cTNM)分期標(biāo)準(zhǔn)分期[6]：Ⅰ期6例，Ⅱ期32例，Ⅲ期71例，Ⅳ期37例；分子亞型：Luminal A型20例，Luminal B型23例，原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)過(guò)表達(dá)型41例，三陰性(雌激素受體、孕激素受體和原癌基因HER2均為陰性)型62例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目：1～3個(gè)37例，4～9個(gè)39例，≥10個(gè)28例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例；肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶是否局限：局限64例，非局限82例。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間分為術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組和術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組，其中手術(shù)治療前發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者62例為術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組，手術(shù)治療后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者84例為術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 乳腺癌分子分型方法 乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]。(1)Luminal A型：雌激素受體(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67低表達(dá)(<14%)；(2)Luminal B型：ER和(或)PR陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性；(3)HER2過(guò)表達(dá)型：HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增，ER和PR缺失；(4)三陰性型：ER和PR缺失，HER2陰性。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)醫(yī)師學(xué)院發(fā)布的HER2檢測(cè)臨床實(shí)踐指南[8]，HER2檢測(cè)結(jié)果為“0”和“+”者判定為陰性，結(jié)果為“+++”者定義為陽(yáng)性，結(jié)果為“++”者需常規(guī)進(jìn)一步采用熒光原位雜交法驗(yàn)證HER2表達(dá)情況。

1.3 肝臟轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用常規(guī)肝臟彩超篩查初診乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)一步進(jìn)行MRI、CT檢查，采用PET-CT對(duì)可能存在轉(zhuǎn)移病灶的患者進(jìn)行全身檢查。所有患者進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)記物糖類抗原125、糖類抗原153、癌胚抗原檢測(cè)，最后經(jīng)穿刺病理確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；生存時(shí)間比較采用log-rank，多因素分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 兩組患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而兩組的cTNM分期、分子亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[n(%)]

2.2 兩組生存率比較 術(shù)后隨訪5年，術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組共有59例患者死亡，中位數(shù)生存時(shí)間為26.69個(gè)月(95%CI：24.75～30.62)，術(shù)后5年總存活率為4.84%；術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組共有71例患者死亡，中位數(shù)生存時(shí)間為32.82個(gè)月(95%CI：28.08～36.77)，術(shù)后5年總存活率為15.48%。術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組的5年生存率高于術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組(χ2=7.976，P=0.005)，見(jiàn)圖1。兩組患者中分子亞型為L(zhǎng)uminal A型的患者中位數(shù)生存時(shí)間為36.75個(gè)月(95%CI：33.09～38.91)，Luminal B型者中位數(shù)生存時(shí)間為32.53個(gè)月(95%CI：28.92～35.08)，HER2過(guò)表達(dá)型中位數(shù)生存時(shí)間為30.32個(gè)月(95%CI：20.61～39.39)，三陰性型者中位數(shù)生存時(shí)間為22.31個(gè)月(95%CI：19.69～24.31)，不同分子亞型患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.095，P=0.002)，見(jiàn)圖2。

圖1 術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組的生存曲線

圖2 不同分子亞型乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

2.3 影響兩組乳腺癌肝轉(zhuǎn)移組患者預(yù)后的多因素分析 分別以術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后為因變量，以分子亞型、cTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶情況、放射治療情況、靶向治療情況作為協(xié)變量(變量賦值情況見(jiàn)表2)，采用Cox回歸模型分別對(duì)術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡對(duì)術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后均無(wú)影響(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶局限、放射治療、靶向治療均是術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的保護(hù)因素(均P<0.05)，各分子亞型中，三陰性型乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最大(P<0.05)。見(jiàn)表3、4。

表2 變量賦值情況

表3 術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移組預(yù)后的多因素分析

表4 術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

隨著人們生活水平的提高，參加健康體檢的人數(shù)增多，早期乳腺癌的發(fā)現(xiàn)率也隨之上升，加之醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，治療方法相對(duì)豐富，使乳腺癌的死亡率有所降低，但乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然較差[9]。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移早期癥狀不明顯，當(dāng)檢測(cè)到肝功能損傷時(shí)，肝轉(zhuǎn)移病灶已處于較嚴(yán)重階段，對(duì)常規(guī)化療、靶向治療及放射治療等綜合治療的效果極差[10-11]。因此，對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床病理特征及預(yù)后的影響因素分析，有助于選擇治療靶點(diǎn)及治療方法。

本研究結(jié)果顯示，兩組乳腺癌患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而兩組的cTNM分期、分子亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。提示不論術(shù)前還是術(shù)后發(fā)生乳腺癌肝轉(zhuǎn)移與患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型無(wú)關(guān)，而與cTNM分期、分子亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶是否局限相關(guān)，這與李杰等[12]的研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后肝轉(zhuǎn)移組患者術(shù)后5年的生存率高于術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組患者(P<0.05)，提示術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間長(zhǎng)于術(shù)前肝轉(zhuǎn)移患者。這可能是因?yàn)樾g(shù)后肝轉(zhuǎn)移組患者復(fù)查較為規(guī)律，篩查是否復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的性較強(qiáng)，對(duì)早期肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)較早，從而局部治療效果優(yōu)于術(shù)前肝轉(zhuǎn)移組患者；另一方面，術(shù)前肝轉(zhuǎn)移患者在術(shù)前已經(jīng)出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，對(duì)患者肝功能的損害及對(duì)機(jī)體造成的負(fù)荷都大于術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者[13-14]。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中分子亞型為L(zhǎng)uminal A者的中位數(shù)生存時(shí)間為36.75個(gè)月，Luminal B者的中位數(shù)生存時(shí)間為32.53個(gè)月，HER2過(guò)表達(dá)型者的中位數(shù)生存時(shí)間為30.32個(gè)月，三陰性型者的中位數(shù)生存時(shí)間為22.31個(gè)月，不同分子亞型患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與岳健等[15]的研究結(jié)果基本一致，提示乳腺癌Luminal 型患者預(yù)后生存時(shí)間較長(zhǎng)，三陰性型患者的預(yù)后最差。這可能是近年來(lái)對(duì)Luminal型乳腺癌的研究較多，出現(xiàn)了較多新的治療方法，因此該型患者具有較好的預(yù)后效果，而三陰性型是最具有侵襲性的乳腺癌亞型，在乳腺癌早期就易復(fù)發(fā)和死亡，且其靶向治療和內(nèi)分泌治療效果均不佳可能是導(dǎo)致該型患者預(yù)后較差的原因[16-17]。本研究中多因素分析結(jié)果顯示，年齡對(duì)術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后均無(wú)影響(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶局限、放射治療、靶向治療均是術(shù)前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的保護(hù)因素(均P<0.05)，各分子亞型中，三陰性型乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最大(P<0.05)。這與Phipps等[18]的研究結(jié)果基本一致，說(shuō)明三陰性型和HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，放射治療和靶向治療對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后有一定改善作用。在乳腺癌根治術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)三陰性型和HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行復(fù)查，以早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，乳腺癌發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移后預(yù)后較差，HER2過(guò)表達(dá)型和三陰性型乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者相對(duì)于Luminal型患者預(yù)后生存時(shí)間較短，cTNM分期低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶局限、放射治療、靶向治療是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存的保護(hù)因素。