李金磚 陳紹俊

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院暨柳州市工人醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545005，電子郵箱：373043410@qq.com)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第二位，而死亡率居首位，嚴(yán)重威脅婦女的健康和生命[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有50萬左右的宮頸癌新發(fā)病例，其中80%以上發(fā)生在發(fā)展中國家[2]。宮頸癌的治療方法有手術(shù)、放療及化療等，原則上手術(shù)治療適用于Ⅰ～ⅡA期宮頸癌，放療適用于各期宮頸癌。對于ⅠB2、ⅡA2及ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，以放療聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的同步化療可提高患者生存率，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦順鉑作為同步化療藥物，但臨床上常選用奈達(dá)鉑進(jìn)行同步化療。本研究比較采用順鉑和奈達(dá)鉑進(jìn)行同步放化療序貫后裝放療治療宮頸癌的臨床療效及不良反應(yīng)，以期為臨床醫(yī)師選擇治療方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2015年12月在我院就診的115例宮頸癌患者的臨床資料，均接受同步放化療序貫后裝放療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為宮頸癌；(2)年齡為20～65歲；(3)按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為ⅠB2期、ⅡA2期或ⅡB～ⅣA期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不同意同步放化療序貫后裝放療；(2)有化療史、盆腔放療史或合并有其他惡性腫瘤；(3)有放化療禁忌證。115例患者的發(fā)病年齡為34～65歲，中位年齡為55歲，其中40～60歲占73.9%(85/115)；病理類型以鱗癌為主，占93.0%(107/115)；高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染陽性率為60.0%(69/115)。將所有患者分為順鉑組54例和奈達(dá)鉑組61例，兩組患者的年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、病理類型、FIGO分期、高危型HPV感染情況、化療周期數(shù)等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較[n(%)]

1.2 治療方法 (1)放療：采用盆腔三維適形放療序貫后裝放療，盆腔外照射45 Gy，1.8 Gy/次，1次/d，5次/周，連續(xù)5周。在外照射結(jié)束后針對宮頸局部病灶進(jìn)行后裝放療，沿宮頸管縱軸方向，陰道側(cè)穹隆黏膜頂端向?qū)m底方向2 cm處，并從中軸左右各旁開2 cm的點(diǎn)為處方劑量點(diǎn)，該點(diǎn)總劑量85 Gy。(2)同步化療：順鉑組采用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460)40 mg/m2靜脈滴注，奈達(dá)鉑組采用奈達(dá)鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050563)40 mg/m2靜脈滴注，兩組均為每周1次，共治療4～6個(gè)周期(1周為1個(gè)周期)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期療效：完全緩解為所有靶病灶完全消失；部分緩解為靶病變直徑之和比基線水平減少≥30%，但未達(dá)到完全緩解；進(jìn)展為靶病變直徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新的病變；穩(wěn)定為介于進(jìn)展與部分緩解之間。放療結(jié)束時(shí)評價(jià)客觀療效，包括客觀緩解率及疾病控制率，其中客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/可評價(jià)病例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解 +部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/可評價(jià)病例數(shù)×100%。(2)遠(yuǎn)期療效：隨訪方式包括門診或住院復(fù)查、電話詢問，隨訪截止日期為2017年12月，隨訪時(shí)間11～58個(gè)月，中位時(shí)間為38.5個(gè)月。記錄1、3、5年總生存期和無進(jìn)展生存期。(3)不良反應(yīng)發(fā)生率：參照美國國家癌癥研究所制定的常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，對兩組患者在同步放化療期間發(fā)生的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及腎功能損害等不良反應(yīng)進(jìn)行分級，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期客觀療效比較 放療結(jié)束時(shí)，順鉑組客觀緩解率、疾病控制率均為100%，奈達(dá)鉑組客觀緩解率、疾病控制率均為96.7%(59/61)，兩組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均χ2=1.625，P=0.682)，見表2。

表2 兩組近期客觀療效比較(n)

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較 順鉑組放療結(jié)束后1、3、5年的生存率依次為98.0%、81.0%、62.0%，奈達(dá)鉑組依次為100.0%、86.0%、65.0%。兩組的總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.659，P=0.417)，見圖1。順鉑組放療結(jié)束后第1、3、5年無進(jìn)展生存率依次為98.0%、81.0%、62.0%，奈達(dá)鉑組依次為97.0%、85.0%、64.0%。兩組放療結(jié)束后的無進(jìn)展生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213，P=0.645)，見圖2。

圖1 兩組患者的總生存率比較 圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存率比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、腎功能損害發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其中順鉑組的Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于奈達(dá)鉑組，兩組患者均未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應(yīng)，對治療耐受性良好；奈達(dá)鉑組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率高于順鉑組；順鉑組Ⅰ度腎功能損害發(fā)生率高于奈達(dá)鉑組，兩組患者在治療過程中均未發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度腎功能損害。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 宮頸癌患者總生存期及無進(jìn)展生存期的影響因素 分別以患者的總生存期(0=生存，1=死亡)、無進(jìn)展生存期(0=生存，1=死亡)為因變量，以年齡(連續(xù)變量)、病理類型(1=鱗癌，2=腺癌)、FIGO分期(1=ⅠB2期、ⅡA2期，2=ⅡB～ⅣA期)、ECOG評分(0=0分，1=1分)、高危型HPV感染(1=陽性，2=陰性)、化療藥物(1=順鉑，2=奈達(dá)鉑)、化療周期數(shù)(1=4個(gè)周期，2=5個(gè)周期，3=6個(gè)周期)、胃腸道反應(yīng)(1=Ⅰ度，2=Ⅱ度)、骨髓抑制(1=Ⅰ度，2=Ⅱ度，3=Ⅲ度，4=Ⅳ度)、腎功能損害(0=0度，1=Ⅰ度)為自變量，采用Cox模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示以上各項(xiàng)因素對患者的總生存期、無進(jìn)展生存期均無影響(均P>0.05)。

3 討 論

宮頸癌的患病高峰年齡為40～60歲，20歲以前的發(fā)生率很低[3]，病理類型包括鱗癌、腺癌及腺鱗癌等，其中以鱗癌為主[3-4]。宮頸癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的重要因素之一，特別是高危型HPV感染[5-6]。本研究中，115例患者的中位發(fā)病年齡為55歲，其中40～60歲者占73.9%，病理類型以鱗癌為主，高危型HPV感染陽性率較高，為60%，均與上述文獻(xiàn)結(jié)果相似。

宮頸癌的治療方法有手術(shù)、放療、化療等，其中放療適用于各期宮頸癌。對于FIGO分期為ⅠB2期、ⅡA2期或ⅡB～ⅣA期的宮頸癌患者，相較于單純放療，放療期間給予順鉑同步化療可以提高療效[7-8]。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南以Ⅰ類證據(jù)推薦順鉑用于宮頸癌的同步放化療，但在臨床上治療宮頸癌時(shí)選用的同步化療藥物既有順鉑，也有奈達(dá)鉑。奈達(dá)鉑為順鉑類似物，抗瘤譜廣，以與順鉑相同的方式結(jié)合DNA，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。有研究顯示奈達(dá)鉑治療宮頸癌的療效優(yōu)于順鉑[9]，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)兩者療效無明顯差異[10]。本研究結(jié)果顯示，順鉑組與奈達(dá)鉑組患者的總生存期及無進(jìn)展生存期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，多因素分析結(jié)果顯示，同步化療選擇順鉑或者奈達(dá)鉑不影響患者總生存期及無進(jìn)展生存期。但順鉑組的Ⅱ度胃腸道反應(yīng)及Ⅰ度腎功能損害發(fā)生率均高于奈達(dá)鉑組(均P<0.05)，而奈達(dá)鉑組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率更高，所有患者均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的血紅蛋白減少。在發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的11名患者中，順鉑組有4例為白細(xì)胞計(jì)數(shù)和(或)中性粒細(xì)胞絕對值下降，奈達(dá)鉑組有5例為白細(xì)胞計(jì)數(shù)和(或)中性粒細(xì)胞絕對值下降，有2例同時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值及血小板減少，但所有患者在使用重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞和(或)重組人白細(xì)胞介素-11升血小板治療后均能逐漸好轉(zhuǎn)，不影響原有的治療計(jì)劃。陳雨等[11]的研究也證實(shí)，在宮頸癌的化療中應(yīng)用奈達(dá)鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇的方案，順鉑的胃腸道毒性發(fā)生率高于奈達(dá)鉑，但后者的骨髓抑制發(fā)生率高于前者，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，對于ⅠB2、ⅡA2期及ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，應(yīng)用奈達(dá)鉑行同步放化療的近遠(yuǎn)期療效與順鉑相似，胃腸道毒性反應(yīng)較小，但Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率更高。由于本研究為回顧性的臨床分析，得出的結(jié)論可能存在一定的偏倚，尚需增大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步證實(shí)。