付曉紅 周啟明 趙 艷 段江曼 王 宇

(1 廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，深圳市 518052；電子郵箱：drjenny@163.com；2 中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科，廣東省廣州市 510060)

系統(tǒng)性間變大細胞淋巴瘤(systemic anaplastic large-cell lymphoma,sALCL)為一種侵襲性成熟T細胞非霍奇金淋巴瘤，在歐美國家患病率占非霍奇金淋巴瘤的3%～5%，占兒童淋巴瘤的10%～20%，占外周T細胞淋巴瘤的10%～15%[1]。幾乎所有的sALCL細胞均表達CD30，約50% sALCL由于染色體2p23上的間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因和染色體5q35上的核磷酸蛋白基因或其他染色體上的基因發(fā)生易位，形成ALK融合基因，從而表達ALK融合蛋白。2016年世界衛(wèi)生組織血液淋巴組織腫瘤分類按照有無產(chǎn)生ALK融合蛋白將sALCL分為ALK陽性型和ALK陰性型[2]。國內(nèi)對sALCL的大樣本研究較少，本研究探討成人sALCL患者的臨床特征、治療效果和預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2003年1月至2015年2月在中山大學腫瘤防治中心和深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院確診的sALCL患者110例，其中男性71例，女性39例，中位發(fā)病年齡32歲。納入標準：(1)18周歲以上；(2)病理組織學和免疫組化檢查確診為sALCL[2]；(3)有ALK免疫組化檢測結(jié)果；(4)一線治療采用含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案。排除標準：僅有皮膚病變的原發(fā)皮膚間變大細胞淋巴瘤者。根據(jù)免疫組化結(jié)果將患者分為ALK陽性(+)組76例和ALK陰性(-)組34例。

1.2 治療方法 110例sALCL患者中，73例采用單純化療，37例采用化療聯(lián)合放療。(1)化療方案：以蒽環(huán)類為基礎的聯(lián)合化療，包括CHOP(環(huán)磷酰胺、鹽酸阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案、CHOPE(環(huán)磷酰胺、鹽酸阿霉素、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)方案、EPOCH(依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、鹽酸阿霉素)方案。CHOP方案：環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H32020857)750 mg/m2靜脈推注，第1天；長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)1.4 mg/m2靜脈推注(每次不超過2 mg)，第1天；表柔比星(輝瑞制藥有限公司國藥準字H20000496)70 mg/m2靜脈推注或吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105)50 mg/m2靜脈推注，第1天潑尼松(山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020648)60 mg/(m2·d)口服，第1～5天；每3周為1個療程。CHOPE方案：在上述CHOP方案上加用依托泊苷[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20143143]100 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～3天，每3周為1個療程。EPOCH方案：所有患者行外周中心靜脈插管或植入輸液港，將依托泊苷50 mg/(m2·d)、吡柔比星10 mg/(m2·d)或表柔比星12 mg/ (m2·d)、長春新堿0.4 mg/(m2·d)這3種藥物同時溶于0.9%生理鹽水500 mL中，持續(xù)靜滴24 h，第1～4天；潑尼松60 mg/(m2·d)口服，第1～5天；環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈推注，第5天；每3周為1個療程。所有患者化療療程數(shù)為2～8個，中位療程數(shù)為6個。(2)放療方案：全部侵犯野或部分侵犯野放療，對于病變較廣泛者于化療后予殘留病灶和結(jié)外病灶放療，放療劑量30～56 Gy，中位放療劑量38 Gy。其中化療后達到完全緩解者放療劑量為30～40 Gy，化療后達到部分緩解者放療劑量為36～56 Gy。每次放療劑量為2 Gy，一周放療5次。

1.3 評價標準 (1)療效評價：按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標準將療效分為完全緩解，部分緩解，疾病穩(wěn)定和疾病進展[3]?？傆行?(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 研究終點 研究終點為無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。PFS指從初次治療日起到疾病復發(fā)、進展、死亡日期或末次隨訪日期止。OS指從初次治療日起到死亡日期止。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存率的比較采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox部分風險模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 ALK(+)組和ALK(-)組均以男性常見。兩組發(fā)病年齡、Ann Arbor分期、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而兩組性別、血紅蛋白水平、白蛋白水平、有無B癥狀比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 成人sALCL患者臨床特征[n(%)]

注：ALK采用Ann Arbor分期[4]；LDH正常值≤245 U/L；血紅蛋白正常值≥110 g/L；白蛋白正常值≥35 g/L；B癥狀包括無法解釋的發(fā)熱(>38℃)、盜汗、半年內(nèi)體重下降>10%[4]；體能狀態(tài)按東部臨床腫瘤協(xié)作組標準評分，0分：能正?；顒?，1分：有癥狀，但幾乎完全可正?；顒樱?分：有時臥床，但白天臥床時間不超過50%，3分：需要臥床，白天臥床時間超過50%，4分：臥床不起，5分：死亡；高危因素包括年齡>60歲、體能狀態(tài)2～4分、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外侵犯部位>1個，每個高危因素積1分[5]。

2.2 治療結(jié)局 ALK(+)組接受一線CHOP類似方案(接受CHOP方案40例，CHOPE方案19例，EPOCH方案17例)化療后，完全緩解54例(71.1%)，部分緩解12例(15.8%)，疾病穩(wěn)定0例(0%)，疾病進展10例(13.2%)，總有效率為86.8%(66/76)。54例完全緩解患者中11例(20.4%)復發(fā)，復發(fā)時間4.8～45.5個月，中位復發(fā)時間8.1個月，5例死亡；12例部分緩解患者中死亡4例；10例疾病進展患者中死亡5例。ALK(+)組共14例死亡。ALK(-)組接受一線CHOP類似方案(接受CHOP方案21例，CHOPE方案8例，EPOCH方案5例)化療后，完全緩解23例(67.6%)，部分緩解6例(17.6%)，疾病穩(wěn)定0例(0%)，疾病進展5例(14.7%)，總有效率為85.3%(29/34)。23例完全緩解患者中9例(39.1%)復發(fā)，復發(fā)時間5.6～33.0個月，中位復發(fā)時間8.6個月，7例死亡；6例部分緩解患者中死亡3例；5例疾病進展患者中死亡4例。ALK(-)組共14例死亡。兩組總有效率、完全緩解率、復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.048，P=0.827；χ2=0.130，P=0.719；χ2=2.952，P=0.086)。

2.3 生存分析和預后因素分析

2.3.1 生存分析：110例sALCL患者中位隨訪時間為51.2個月。ALK(+)組和ALK(-)組5年PFS率分別為67.0%和44.1%，兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.772，P=0.029)；ALK(+)組和ALK(-)組5年OS率分別為80.2%和56.6%，兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.177，P=0.013)。見圖1和圖2。

圖1 ALK(+)組和ALK(-)組PFS曲線圖

圖2 ALK(+)組和ALK(-)組OS曲線圖

2.3.2 單因素分析：對于年齡<40歲的72例成人sALCL，ALK(+)組和ALK(-)組5年PFS率分別為64.2%和72.7%，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.174，P=0.676)。對于年齡≥40歲的38例成人sALCL，ALK+組和ALK(-)組5年PFS率分別為77.0%和31.2%，兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.248，P=0.004)。不同LDH、體能狀態(tài)、IPI的ALK(+)sALCL患者5年PFS率的差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。不同LDH、有無B癥狀、體能狀態(tài)的ALK(-)sALCL患者PFS率的差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

2.3.3 多因素分析：Cox多因素分析結(jié)果顯示，LDH升高、體能狀態(tài)≥2分、不含依托泊苷方案為ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素(P<0.05)，見表3。體能狀態(tài)≥2分為ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素(P<0.05)，見表4。

表3 ALK(+)sALCL患者5年PFS多因素分析

表4 ALK(-)sALCL患者5年PFS多因素分析

3 討 論

3.1 成人sALCL臨床特征 有文獻報告ALK(+)、ALK(-)sALCL患者中位發(fā)病年齡分別為21～41歲、46～67歲[6-13]。本研究結(jié)果顯示，ALK(-)組中位發(fā)病年齡大于ALK(+)組(P<0.05)；ALK(+)組Ⅲ～Ⅳ期患者比例較高(67.1%)，與國外的研究結(jié)果一致[6-10]；ALK(-)組Ⅲ～Ⅳ期患者比例(38.2%)比國外報道的比例低[6-9]，與我國學者報道的比例(37.5%)接近[13]，考慮可能與研究對象人種不同有關；ALK(-)組LDH升高者多于ALK(+)組(P<0.05)，與國外研究結(jié)果相似[6-8,11]。與彌漫大B細胞淋巴瘤結(jié)外侵犯部位多見于胃腸道不同，sALCL最常見的結(jié)外侵犯部位為皮膚、軟組織和骨，胃腸道、骨髓侵犯少見，中樞侵犯罕見。

3.2 成人sALCL的治療 目前以蒽環(huán)類為基礎的化療方案仍是sALCL的標準化療方案。研究顯示，以蒽環(huán)類為基礎的化療方案治療ALK(+)、ALK(-)sALCL的完全緩解率分別為86%、68%，8年OS分別為82%、49%[9]。本研究結(jié)果顯示，以蒽環(huán)類為基礎的CHOP類似化療方案治療ALK(+)和ALK(-)sALCL的總有效率、完全緩解率、復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明兩組的近期療效相似，但ALK(-)組5年PFS率和OS率均低于ALK(+)組(均P<0.05)，提示對于ALK(-)sALCL患者仍需要探索更有效的治療方案或嘗試新藥治療。

德國非霍奇金淋巴瘤協(xié)作組發(fā)現(xiàn)，與CHOP方案相比，采用CHOPE方案治療可提高ALK(+)sALCL患者生存率；CHOPE方案治療其他外周T細胞淋巴瘤包括ALK(-)sALCL也有類似趨勢[8]。最近北歐淋巴瘤協(xié)作組也發(fā)現(xiàn)CHOPE方案能提高41～65歲ALK(+)sALCL患者的OS率[10]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，采用含有依托泊苷的治療方案可改善ALK(+)sALCL患者5年PFS，但不能改善ALK(-)sALCL患者5年PFS，提示對于ALK(-)sALCL仍需要探索更有效的治療方案。

3.3 成人sALCL的預后和預后因素 本研究結(jié)果顯示，ALK(+)組的5年PFS率和5年OS率高于ALK(-)組(P<0.05)，這與既往的研究結(jié)果一致[6-9，12]。研究表明，對于年齡<40歲的sALCL，ALK表型對PFS沒有影響，對于年齡≥40歲者，ALK(+)患者5年PFS明顯優(yōu)于ALK(-)者[7，9]。本研究中，對于年齡<40歲的sALCL，ALK(+)組和ALK(-)組5年PFS率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但對于年齡≥40歲者，ALK(+)患者5年PFS率明顯優(yōu)于ALK(-)者(P<0.05)。

本研究結(jié)果顯示，LDH升高、體能狀態(tài)≥2分、不含依托泊苷方案為ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素，體能狀態(tài)≥2分為ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素(P<0.05)，對于這些具有不良預后因素的成人系統(tǒng)性間變大細胞瘤患者需要加大治療強度以提高生存率，在CHOP基礎上加用依托泊苷是提高ALK(+)成人sALCL患者生存率的有效手段。其他研究也證實了LDH升高、體能狀態(tài)>1分為影響成人sALCL患者OS的不良預后因素[6-7]。

綜上所述，sALCL因ALK表型不同而有不同的臨床特征。ALK(+)和ALK(-)sALCL患者的總有效率、完全緩解率相似，但ALK(+)sALCL患者5年PFS率和OS率均優(yōu)于ALK(-)。LDH升高、體能狀態(tài)≥2分、不含依托泊苷化療方案為ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素；體能狀態(tài)≥2分為ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的獨立不良預后因素。