黃正鋒 黃文文 李立志 唐毓林 張涌泉 黃國振 許景洪

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院暨廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院肝膽胃腸外科，南寧市 530021，電子郵箱：50805564@qq.com)

肝細(xì)胞癌是世界五大常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生隱匿，進展迅速，早期診斷困難，預(yù)后較差，給社會及患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。肝切除術(shù)是有效提高肝細(xì)胞癌患者生存率主要手段，術(shù)中控制出血是保證手術(shù)安全的重要措施之一[2]，術(shù)中、術(shù)后大出血和輸血可增加肝切除術(shù)后患者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)肝臟血流阻斷能夠影響肝細(xì)胞癌術(shù)后肝功能[3-4]，但關(guān)于其影響肝細(xì)胞癌遠(yuǎn)期生存率的報道較少。本研究探討不同阻斷肝臟血流方法對肝癌患者長期生存率的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年3月至2015年3月在我院確診為肝細(xì)胞癌的184例患者的臨床資料，所有患者均采用根治性手術(shù)治療，且術(shù)后病理證實為肝細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤數(shù)目不超過3個；(2)所有腫瘤局限于肝臟一段或者半肝。排除肝外轉(zhuǎn)移等手術(shù)禁忌證。根據(jù)肝門阻斷方式不同，將患者分為Pringle組122例和選擇性半肝阻斷組62例。Pringle組：間歇性阻斷肝門，每次可連續(xù)阻斷肝門15 min，然后開放5 min，可重復(fù)3次。選擇性半肝阻斷組：根據(jù)腫瘤所在肝位置選擇性阻斷一側(cè)肝臟。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、HBsAg、肝細(xì)胞癌家族遺傳史、膽紅素、血清總蛋白、白蛋白、ALT、AST 、凝血時間、血小板、腫瘤大小、甲胎蛋白、抗病毒治療、是否合并肝硬化、切除方式、是否輸血、出血量、腫瘤包膜完整性、切除腫瘤邊緣、Edmondson分級以及巴塞羅那分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

續(xù)表1

1.2 隨訪 所有患者術(shù)后第1個月返院復(fù)查，以后每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。通過住院或門診、書信及電話等方式對患者進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括肝功能、血清甲胎蛋白水平、腹部超聲、CT或MRI檢測結(jié)果。隨訪終點事件為患者死亡，截止日期為2017年3月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料資料采用中位數(shù)以及四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗；兩組累計生存率和復(fù)發(fā)率比較采用Kaplan-Meier法，采用Cox回歸模型分析影響患者預(yù)后的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后累計生存率比較 Pringle組的術(shù)后中位生存期為27.3個月，術(shù)后1年、2年、3年累計生存率分別為83.6%、66.4%、50.7%；選擇性半肝阻斷組的術(shù)后中位生存期為28.5個月，術(shù)后1年、2年、3年累計生存率分別為80.3%、71.0%、51.4%。兩組術(shù)后生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.094，P=0.759)。見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后生存率的Kaplan-Meier曲線

2.2 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較 Pringle組術(shù)后1年、2年、3年復(fù)發(fā)率分別為27.2%、47.9%、58.7%；選擇性半肝阻斷組術(shù)后1年、2年、3年復(fù)發(fā)率分別為22.6%、38.7%、51.6%。兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.173，P=0.279)。見圖2。

圖2 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier曲線

2.3 導(dǎo)致肝細(xì)胞癌術(shù)后死亡的因素 以患者的預(yù)后為因變量(死亡=1，存活=0)，以AST、甲胎蛋白及輸血情況為協(xié)變量(賦值情況見表2)，采用Cox回歸模型對肝細(xì)胞癌的術(shù)后預(yù)后進行單因素分析，然后將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為協(xié)變量做多因素分析。結(jié)果顯示，AST≥70 U/L、甲胎蛋白≥400 ng/mL及輸血治療是影響肝細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3～4。

表2 變量賦值情況

表3 導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后死亡的單因素分析

表4 導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后死亡的多因素分析

2.4 肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素分析 以患者的復(fù)發(fā)情況為因變量(復(fù)發(fā)=1，不復(fù)發(fā)=0)，以AST、血小板計數(shù)、甲胎蛋白水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、巴塞羅那分期、出血量及輸血情況為協(xié)變量(賦值情況見表5)。采用Cox回歸模型對肝細(xì)胞癌的術(shù)后復(fù)發(fā)情況的影響因素進行單因素分析，然后將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為協(xié)變量做多因素分析。結(jié)果顯示，血小板計數(shù)<100×109/L、腫瘤大小≥5 cm、腫瘤個數(shù)為2～3個以及輸血量≥1 000 mL是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(均P<0.05)。見表6～7。

表5 變量賦值情況

表6 導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

表7 導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.5 亞組分析 對于腫瘤最大徑≥5 cm的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為87.0%、62.3%、46.6%和78.4%、70.3%、48.6%；兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.064，P=0.800)，見圖3。對于甲胎蛋白≥400 ng/mL的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為83.7%、69.6%、55.3%和88.6%、79.5%、52.3%；兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.014，P=0.907)，見圖4。對于巴塞羅那分期為A期的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為84.3%、68.5%、52.7%和84.0%、74.0%、55.7%；兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.302，P=0.582)，見圖5。對于HBsAg(+)患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為81.9%、64.8%、48.4%和88.5%、73.1%、57.5%；兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.291，P=0.256)，見圖6。

圖3 腫瘤最大徑≥5 cm時兩組患者累計生存率比較

圖4 甲胎蛋白≥400 ng/mL時兩組患者累計生存率比較

圖5 巴塞羅那分期為A期時兩組患者累計生存率比較

圖6 HBsAg(+)時兩組患者累計生存率比較

3 討 論

盡管原發(fā)性肝癌的治療手段逐漸增多，但外科根治性肝切除仍然是治療該病的主要方法[5]。有研究指出術(shù)中出血量以及術(shù)后輸血可能影響肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率[6]。而Pringle法、選擇性半肝阻斷法、全肝阻斷法以及超聲刀等手術(shù)器械的應(yīng)用，大大減少肝切除出血量[3-4]。

Pringle法是一種間歇性肝門阻斷方式，肝血流重新恢復(fù)的過程可能引起嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，從而導(dǎo)致肝動脈壓升高、術(shù)后肝功能受損、細(xì)菌移位以及內(nèi)毒血癥等。選擇性半肝阻斷主要是根據(jù)腫瘤所在的位置選擇阻斷一側(cè)入肝血流，其能夠顯著減少肝實質(zhì)缺血再灌注損傷[3-4]。Pringle法和選擇性半肝血流阻斷均可能導(dǎo)致患者術(shù)后肝功能異常，但對患者術(shù)后累計生存率及復(fù)發(fā)率的影響尚不清楚。有學(xué)者指出Pringle法治療是原發(fā)性肝癌早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素之一，該方式能夠促進肝癌細(xì)胞脫落和腫瘤復(fù)發(fā)[7]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，肝門阻斷造成的肝臟缺血再灌注損傷能夠促進腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[8]。有研究推測Pringle法可導(dǎo)致肝臟缺血再灌注損傷進而影響肝細(xì)胞癌患者預(yù)后，但結(jié)論尚未明確[2，4，9-10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1年、2年、3年累計生存率以及復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。因此，我們認(rèn)為雖然選擇性半肝阻斷對患者遠(yuǎn)期生存率和復(fù)發(fā)率并不優(yōu)于Pringle法，但是在手術(shù)過程中，根據(jù)腫瘤的位置考慮采用選擇性阻斷入肝血流，可以減少對肝臟的缺血再灌注損傷。同時選擇性半肝阻斷避免了入肝血流反復(fù)阻斷和開放，減少手術(shù)時間，一定程度上提高了手術(shù)的安全性。

本研究結(jié)果顯示，對于腫瘤最大徑≥5 cm、甲胎蛋白≥400 ng/mL、巴塞羅那分期為A期以及HBsAg(+)的肝細(xì)胞癌患者，Pringle法與選擇性半肝阻斷控制入肝血流法治療的累計生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。提示在上述情況下Pringle法以及選擇性半肝阻斷治療對肝細(xì)胞癌患者術(shù)后累計生存率影響差異不大。但對于HBsAg(+)的患者，選擇性半肝阻斷治療的累計生存率稍高于Pringle法，因此在條件允許的情況下應(yīng)盡可能考慮行選擇性半肝阻斷法。肝細(xì)胞癌患者在手術(shù)過程中能夠激活HBsAg病毒，Pringle法能夠引起肝臟的缺血再灌注損傷，進一步加重肝臟負(fù)擔(dān)，有可能在HBsAg病毒激活過程中發(fā)揮促進作用，但該設(shè)想還有待進一步研究證實。

本研究結(jié)果顯示，AST≥70 U/L、甲胎蛋白≥400 ng/mL以及輸血治療是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后死亡的獨立危險因素；血小板計數(shù)<100×109/L、腫瘤大小≥5 cm、腫瘤個數(shù)為2～3個以及出血量≥1 000 mL是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。因此，對于具有上述危險因素的患者，術(shù)后需注意定期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，進而進行后續(xù)輔助治療以提高遠(yuǎn)期生存率。

本研究存在以下不足：首先，本研究為回顧性研究，雖然基線資料統(tǒng)計學(xué)無差異，但仍可能存在選擇性便偏倚；其次，本研究納入的研究對象相對較少，缺乏相關(guān)隨機對照研究。

綜上所述，Pringle法和選擇性半肝阻斷法對肝細(xì)胞癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率和復(fù)發(fā)率的影響差異不大，但是選擇性半肝阻斷法引起肝功能損傷程度弱于Pringle法，對局限于半肝的腫瘤及HBsAg(+)患者應(yīng)優(yōu)先考慮采用選擇性半肝阻斷。