陳 勇 徐 宙

(上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科，上海市 201900，電子郵箱：chenrc1204@hotmail.com)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)約占90%[1]。DTC的預(yù)后相對較好，但部分患者仍可出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是甲狀腺腫瘤發(fā)生、發(fā)展的特異性血清學(xué)標(biāo)志物，常用于監(jiān)控DTC術(shù)后131I治療的效果及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，但研究發(fā)現(xiàn)10%～25%的甲狀腺癌患者體內(nèi)存在抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，其可造成Tg檢測假陰性，無法準(zhǔn)確反映病情[2-3]。因此，對Tg陰性的DTC患者，TgAb能否作為隨訪中的腫瘤替代標(biāo)志物，目前尚未達(dá)成共識[4]。本研究探討術(shù)前Tg陰性DTC患者術(shù)后TgAb水平對預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年1月至2016年12月我科收治住院的82例DTC患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)影像、臨床病理確診為DTC，并成功實(shí)施甲狀腺切除術(shù)后131I治療，且隨訪資料完整；(2)術(shù)前Tg陰性且TgAb陽性，術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。排除合并嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心肝腎等功能不全者。其中男37例，女45例，年齡24～71(49.13±4.72)歲；甲狀腺乳頭癌57例，濾泡狀癌25例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者均知情同意參加本研究。根據(jù)術(shù)后1年TgAb水平的變化情況，將DTC患者分為轉(zhuǎn)陰組(n=35)和未轉(zhuǎn)陰組(n=47)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、病理類型、臨床分期、癌灶特點(diǎn)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜侵犯等。

1.2.2 Tg和TgAb測定：分別于術(shù)前、術(shù)后1年采集患者的空腹靜脈血2 mL，常溫下3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用羅氏Modular E170全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清Tg和TgAb水平。參照2009年美國甲狀腺協(xié)會制定的相關(guān)指南[5]，Tg<1 μg/L判定為陰性，TgAb<40 IU/mL判定為陰性。

1.3 隨訪 術(shù)后通過門診復(fù)查、電話詢問等方式跟蹤隨訪1年(隨訪時間從手術(shù)之日起計(jì)算)，觀察患者的復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)以例數(shù)或百分比(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸模型分析術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組的臨床病理特征比較 與轉(zhuǎn)陰組比較，未轉(zhuǎn)陰組男性、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有侵犯包膜的比例更大(均P<0.05)，而兩組的年齡、腫瘤大小、病理類型及癌灶特點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組患者的臨床病理特征比較[n(%)]

2.2 不同TgAb水平患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后1年，TgAb轉(zhuǎn)陰者35例(42.7%)，TgAb水平降低>50%者29例(35.4%)，TgAb水平降低≤50%者13例(15.8%)，TgAb水平升高者5例(6.1%)，上述不同TgAb水平患者的甲狀腺癌復(fù)發(fā)率分別為5.7%(2/35)、6.9%(2/29)、23.1%(3/13)、60.0%(3/5)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.242，P=0.003)。其中TgAb水平升高者的復(fù)發(fā)率高于TgAb轉(zhuǎn)陰者和TgAb水平降低>50%者(均P<0.05)。

2.3 影響DTC患者預(yù)后的因素分析 以術(shù)后1年復(fù)發(fā)與否作為因變量，以性別、年齡、腫瘤大小、病理類型、臨床分期、侵犯包膜情況、病灶特點(diǎn)、淋巴轉(zhuǎn)移情況和TgAb轉(zhuǎn)陰情況作為自變量(賦值情況見表2)，采用Logistic回歸模型對影響DTC患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素和多因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，性別、臨床分期、包膜侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、TgAb轉(zhuǎn)陰與DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)(均P<0.05)，見表3。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示，臨床分期高、淋巴轉(zhuǎn)移是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，而TgAb轉(zhuǎn)陰則是獨(dú)立保護(hù)因素(均P<0.05)，見表4。

表2 變量賦值情況

表3 影響DTC患者預(yù)后的單因素Logistic回歸分析

表4 影響DTC患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

甲狀腺根治性切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后131I治療是DTC的常用治療手段，術(shù)后隨訪期間定期檢測Tg能夠反映甲狀腺全切術(shù)和碘消融治療后疾病的進(jìn)展?fàn)顩r，但無法避免TgAb對Tg檢測結(jié)果的干擾。蘇慧東等[6]對DTC患者術(shù)后隨訪時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清TgAb水平<6 U/mL、<50 U/mL、≥50 U/mL時，無法檢測到Tg的患者分別占6%、35%、65%，說明即使低水平的TgAb也可使Tg檢測呈假陰性。因此，當(dāng)TgAb為陽性而Tg為陰性時，Tg作為腫瘤標(biāo)志物的敏感性明顯降低。美國甲狀腺協(xié)會指南提出，高水平TgAb及其動態(tài)變化可用于監(jiān)測甲狀腺癌病情的進(jìn)展[7]。目前，臨床上多以TgAb聯(lián)合Tg作為DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助檢查指標(biāo)，但其單獨(dú)應(yīng)用于Tg陰性DTC患者預(yù)后評價的研究仍較少。

TgAb作為針對Tg不同抗原決定簇的多克隆抗體，屬于特異性甲狀腺自身抗體，其在慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等甲狀腺疾病中的表達(dá)水平升高[8-9]。隨著癌灶的完全清除，抗原刺激停止，TgAb水平也將逐漸降低，最終實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰。研究顯示，TgAb陽性患者清甲治療后TgAb轉(zhuǎn)陰時間尚不明確，其持續(xù)陽性主要與殘余病灶組織或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。故術(shù)后一段時間TgAb水平可能仍呈陽性甚至升高，提示釋放Tg的組織仍然存在，這對療效及預(yù)后具有較好的評估價值。本研究結(jié)果顯示，與轉(zhuǎn)陰組比較，未轉(zhuǎn)陰組男性、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜侵犯者的比例更大(均P<0.05)。提示TgAb轉(zhuǎn)陰與淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期及包膜侵犯之間，即腫瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，但TgAb轉(zhuǎn)陰與否與性別的關(guān)系尚不十分清楚[11]。

近年來，關(guān)于TgAb對DTC患者預(yù)后的影響一直存在爭議。Huang等[12]研究顯示，術(shù)前TgAb陽性對DTC預(yù)后具有保護(hù)作用，TgAb陽性者術(shù)后復(fù)發(fā)率低。但更多的研究持相反觀點(diǎn)，Durante等[13]研究發(fā)現(xiàn)，行甲狀腺切除術(shù)治療的DTC患者中，術(shù)后1年內(nèi)血清TgAb陽性者較陰性者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險更大，TgAb陰性患者的長期預(yù)后更樂觀。通常認(rèn)為，術(shù)后半年至1年，TgAb水平較術(shù)前下降超過50%者預(yù)后較理想，無上升者半年至1年存活率可達(dá)80%，而上升者存活率不足50%[14]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年TgAb水平升高者的復(fù)發(fā)率均高于TgAb轉(zhuǎn)陰者和TgAb水平降低>50%者(均P<0.05)。由此可見，術(shù)后TgAb水平的升高可能與DTC患者的不良預(yù)后相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，而TgAb轉(zhuǎn)陰則是DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素(均P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)術(shù)后早期TgAb水平變化可作為甲狀腺切除術(shù)后Tg陰性而TgAb陽性的DTC患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測指標(biāo)，且TgAb水平越高，發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性越大[15-16]。

綜上所述，甲狀腺切除術(shù)后TgAb水平的變化趨勢有助于預(yù)測術(shù)前Tg陰性DTC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，TgAb轉(zhuǎn)陰者可表現(xiàn)出更好的預(yù)后。但由于本研究樣本量較少，隨訪觀察時間較短，故此結(jié)論有待更大樣本、更長周期的研究進(jìn)一步證實(shí)。