盛威 楊雪 呂凌 王曉明 段佰龍

【摘 要】目的：討論經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療輕度認(rèn)知功能障礙的臨床療效。方法：收集哈爾濱市第二醫(yī)院2017年1月 — 2018年6月間、診斷為阿爾茲海默癥或輕度認(rèn)知功能障礙患者共165名，并隨機(jī)分為4組：AD組（經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療）、MCI1組（經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療）、MCI2組（經(jīng)顱磁刺激治療）、MCI3組（高壓氧治療），采用MMSE量表、MoCA量表及雙側(cè)海馬平均峰度值評(píng)價(jià)各組治療效果。結(jié)果： 與AD組治療后相比，MCI 1組治療后MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分及左右側(cè)海馬MK值改善更明顯（P<0.05）; MCI1組、MCI2組、MCI3組治療后相比，在MMSE評(píng)分，MOCA評(píng)分，左右側(cè)海馬MK值上，均有差異P<0.05;與單獨(dú)經(jīng)顱磁刺激及單獨(dú)高壓氧治療MCI相比較，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療MCI效果更好。結(jié)論：經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療輕度認(rèn)知功能障礙臨床效果顯著。對(duì)認(rèn)知功能障礙早期治療，效果好，且對(duì)患者認(rèn)知功能恢復(fù)大有益處。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)顱磁刺激;高壓氧;輕度認(rèn)知功能障礙;阿爾茲海默癥

【中圖分類號(hào)】R248.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）11-0-01

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化與輕度老年期癡呆間的臨床狀態(tài)，是指患者認(rèn)知、記憶能力較正常同齡人有所下降但未到癡呆狀態(tài)[1]。MCI臨床表現(xiàn)主要包括：（1）記憶下降（常被認(rèn)為是早期癥狀），如近期記憶、日常事件記憶下降;（2）定向障礙，如地點(diǎn)、時(shí)間和人物的定向障礙;（3）語言功能下降，如找詞、閱讀及理解困難;（4）計(jì)算力下降;（5）判斷及解決日常及工作問題能力下降。MCI患者是重度認(rèn)知功能障礙、癡呆的高危人群，對(duì)MCI患者進(jìn)行早期治療，可降低癡呆發(fā)生率。近年來輕度認(rèn)知功能障礙備受國際國內(nèi)研究者關(guān)注。

目前MCI主要采取藥物治療，長期使用可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)及藥物毒副作用，所以臨床上尋找非藥物干預(yù)手段，如認(rèn)知功能訓(xùn)練、針刺治療、經(jīng)顱磁刺激和音樂療法等。本研究將采用經(jīng)顱磁刺激與高壓氧結(jié)合治療MCI。

本研究收集2017年1月 — 2018年6月間就診于哈爾濱市第二醫(yī)院、診斷為阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease， AD）及MCI的患者共165名。探討經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療輕度認(rèn)知功能障礙的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

一.研究方法：

1.入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：

入組標(biāo)準(zhǔn)：1）65-80歲之間;2）初中以上文化水平;3）患者及家屬均對(duì)本研究充分理解并簽署知情同意書;4）MCI診斷符合美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)所提出的MCI核心臨床標(biāo)準(zhǔn)[2]：有認(rèn)知的改變，損害涉及1個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，保持日常生活功能的獨(dú)立性，無癡呆;5）AD診斷標(biāo)準(zhǔn)：有癡呆臨床表現(xiàn);起病隱匿，癥狀在數(shù)月或者數(shù)年逐漸出現(xiàn)，而不是幾天或者幾小時(shí)突然發(fā)生;有明確的認(rèn)知功能惡化史;顯著的認(rèn)知損害，如近期遺忘、找詞困難、視空間或執(zhí)行功能障礙[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p傷、不能配合測試者;2）嚴(yán)重心肝肺腎等器官功能衰竭者;3）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病;4）嚴(yán)重頭部外傷病史;5）嚴(yán)重精神類疾病或長期服用抗精神類藥物;6）不適宜或不耐受經(jīng)顱磁刺激或高壓氧治療患者;7）不能行頭部磁共振檢查者;8）不能完成隨訪者。

2.試驗(yàn)方法：

將患者隨機(jī)分為4組：AD組（經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療）、MCI1組（經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療）、MCI2組（經(jīng)顱磁刺激治療）、MCI3組（高壓氧治療），入院后予患者血脂、血糖、肝功和腎功等常規(guī)檢查，同時(shí)進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE，Mini-mental State Examination）量表，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）量表評(píng)分[3]，并在治療前給予患者磁共振擴(kuò)散峰度成像（DKI，Diffusion kurtosis simaging）檢查，測量雙側(cè)海馬平均峰度（MK，mean kurtosis）值[4]。

采用GE 3.0T超導(dǎo)型磁共振成像儀對(duì)病人頭部進(jìn)行常規(guī)掃描，包括矢狀位TIWI、軸位TIWI、T2WI-FLAIR及T2WI掃描，然后行擴(kuò)散峰度成像DKI掃描。

經(jīng)顱磁刺激治療：采用北京清大德人健康科技有限公司SK-A型經(jīng)顱磁刺激治療儀。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激頻率為15Hz，治療部位為雙側(cè)額葉及顳葉，每天治療分為2個(gè)序列，間隔30秒鐘，共1000次脈沖，連續(xù)治療5周。

高壓氧治療：多人空氣加壓氧艙，壓力0.22MPa，加壓時(shí)間15-20min，減壓時(shí)間20-25min，期間患者穩(wěn)壓吸氧持續(xù)60min，每吸氧20min，休息5min改吸艙內(nèi)空氣，共三個(gè)循環(huán)，一天一次，10天為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程后休息1周，再次繼續(xù)治療2個(gè)療程?；颊咄瓿芍委熀螅俅谓邮躆MSE量表，MoCA量表評(píng)分，并再次行DKI檢查，測量雙側(cè)海馬MK值。

3.統(tǒng)計(jì)分析：以 SPSS 23.0 分析和整理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間定量資料采用方差分析，自身前后對(duì)照采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（f）表示，進(jìn)行? 檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，α=0.05。

二.結(jié)果：

1.基線資料的對(duì)比：

1）AD組與MCI1組：如表1所示，兩組患者年齡、性別、糖尿病、高血壓病、膽固醇水平和甘油三酯水平無明顯差異。

2）MCI 1組、MCI 2組與MCI 3組：如表2所示，三組患者年齡、性別、糖尿病、高血壓病、膽固醇水平和甘油三酯水平無明顯差異。

2.同一方法治療AD與MCI的療效比較：

1）組內(nèi)對(duì)比：如表3所示，與治療前相比，治療后MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分及左右側(cè)海馬MK值改善明顯（P<0.05）。

2）組間對(duì)比：如表3所示，與AD組治療后相比，MCI 1組治療后MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分及左右側(cè)海馬MK值改善更明顯（P<0.05）。

3.三種不同方法治療MCI療效比較：

1）組內(nèi)比較：如表4所示，與治療前相比在MMSE評(píng)分，MOCA評(píng)分，左右側(cè)海馬MK值上，三組均勻差異P<0.05。

2）組間對(duì)比：如表4所示，三組治療后相比，在MMSE評(píng)分，MOCA評(píng)分，左右側(cè)海馬MK值上，均有差異P<0.05。與單獨(dú)經(jīng)顱磁刺激及單獨(dú)高壓氧治療MCI相比較，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療MCI效果更好。

三.討論：

磁共振擴(kuò)散張量成像（ diffusion tensor imaging，DTI） 可從微觀領(lǐng)域衡量組織結(jié)構(gòu)完整性，擴(kuò)散加權(quán)成像（ DWI，Diffusion Weighted Imaging） 及 DTI 的理論前提是水分子呈正態(tài)分布擴(kuò)散，而DKI 是DTI的延伸，是描繪組織內(nèi)水分子擴(kuò)散非正態(tài)分布的新方法，DKI在顯示組織微觀結(jié)構(gòu)變化方面更具優(yōu)勢，其主要參數(shù)-- MK值的大小與顱內(nèi)組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度正相關(guān)，即結(jié)構(gòu)越復(fù)雜、非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK越大[4，5]。

研究顯示，MCI患者最早受損的顱腦結(jié)構(gòu)是內(nèi)側(cè)顳葉海馬，海馬是MCI及AD患者的病理易損區(qū)[4，6]。既往研究表明，海馬與認(rèn)知功能密切相關(guān)，其興奮性在正常老化過程及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中均下降。同時(shí)，海馬區(qū)乙酰膽堿能神經(jīng)元退變也與認(rèn)知障礙有關(guān)[7]。故本研究采用DKI測量雙側(cè)海馬MK值以衡量患者認(rèn)知障礙程度。而且本研究中，用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)海馬區(qū)域給予相關(guān)治療，以提高海馬區(qū)域興奮性，改善認(rèn)知功能障礙。

相關(guān)研究表明，經(jīng)顱磁刺激可以通過改善腦細(xì)胞代謝，提高腦組織缺血缺氧的耐受力，促進(jìn)腦白質(zhì)的自我修復(fù)，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙[8]，其原理與改善海馬興奮性有關(guān)，還可能與增加突觸聯(lián)系、促進(jìn)突觸的可塑性進(jìn)而修復(fù)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有關(guān)[9]。近年研究表明，高壓氧具有神經(jīng)修復(fù)及抗炎作用，可加速大鼠神經(jīng)干細(xì)胞增殖及神經(jīng)元分化[10]。大鼠經(jīng)高壓氧治療后，大鼠海馬神經(jīng)元損傷顯著降低，認(rèn)知功能改善，其機(jī)制可能與p38絲裂原活化蛋白激酶途徑有關(guān)[13]。

本研究顯示高壓氧聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療MCI較治療AD更為有效，可能與MCI患者顱內(nèi)白質(zhì)損傷程度輕且及時(shí)接受治療有關(guān)。所以臨床上認(rèn)知障礙早期及時(shí)治療，對(duì)患者認(rèn)知功能恢復(fù)大有益處。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療MCI作為一種新的治療方案，效果顯著。但本研究樣本量較小且研究時(shí)間較短，考慮到認(rèn)知功能障礙患者通常需長時(shí)間隨訪，還需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

Petersen RC.Mild cognitive impairment：transition betwen aging and Alzheimer's disease[J].Neurologia，2000，15（3）： 93-101.

王學(xué)義，陸林，鄭重，等.經(jīng)顱磁刺激與神經(jīng)精神疾病[M].北京大學(xué)出版社 ，2014 ，263-265.

Nasreddine ZS， Phillips NA， Bedirian V， et al.The Mon- treal Cognitive Assessment， MOCA： a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc， 2005， 53（4）：695-699.

王東東，姜春暉，王 儉.輕度認(rèn)知障礙患者海馬的磁共振擴(kuò)散峰度成像研究[J].臨床放射學(xué)雜志.2016 ，35 （7）：988-992.

Hui ES，Cheung MM，Chan KC，et al.B-value dependence of DTI quantitation and sensitivity in detecting neural tissue changes.Neuro- image，2010，49： 2366

Desikan RS，Cabral HJ，Settecase F，et al.Alzheimer's Disease Neu- roimaging Initiative.Automated MRI measures predict progression to Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging，2010，31： 1364-1374.

秦杰，尤春景.高壓氧對(duì)腦外傷大鼠額葉皮質(zhì)和海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性神經(jīng)元數(shù)目的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志.2006，28（5）：302-304.

李亞梅，徐麗，楊艷，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦梗死后輕度認(rèn)知功能障礙的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2015，37（10）：739.

Guse B，F(xiàn)alkai P，Wobrock T.Cognitive efects of high- frequency repetitive transcranial magnetic stimulation：a systematic review[J].Journal of Neural Transmision， 2010，117（1）：105-122.

Li F， Fang L， Huang S， et al.Hyperbaric oxygenation therapy alle- viates chronic constrictive injury-induced neuropathic pain and re- duces tumor necrosis factor- alpha production[J].Anesth Analg， 2011，113（3）：626-633.

Zhao B， Pan Y， Wang Z， et al.Hyperbaric Oxygen Pretreatment Improves Cognition and Reduces Hippocampal Damage Viap38 Mitogen-Activated Protein Kinase in a Rat Model[J].Yonsei Med J，2017，58（1）：131-138.