石杰

摘? 要：氨基噻唑類化合物具有較強(qiáng)的生理活性和藥理活性，并且是良好的有機(jī)合成中間體。該研究直接利用苯環(huán)上含有不同取代基的苯基乙酮作為反應(yīng)底物，二甲基亞砜作為綠色的氧化劑和苯基硫脲發(fā)生一鍋法反應(yīng)，以較高的收率得到了一系列氨基噻唑類化合物。為了優(yōu)化反應(yīng)條件，我們同時(shí)探索了在其他氧化劑和溶劑存在下對(duì)該反應(yīng)進(jìn)度的影響。

關(guān)鍵詞：一鍋法? 苯乙酮? 氨基噻唑類化合物

中圖分類號(hào)：O626.25? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-3791（2019）03（a）-0248-02

Abstract： Aminothiazole compounds have strong physiological and pharmacological activities and are good intermediates for organic synthesis. In this study， a series of aminothiazoles were synthesized from acetophenone with different substituents on the benzene ring， dimethyl sulfoxide as green oxidant and phenylthiourea in one pot reaction with high yield. In order to optimize the reaction conditions， we also explored the effect of other oxidants and solvents on the reaction progress.

Key Words： One-pot; Acetophenone; Aminothiazoles

氨基噻唑類化合物具有較強(qiáng)的生理活性和藥理活性，如殺菌、消炎、降血脂[1-3]等功效。氨基噻唑類化合物還是良好的有機(jī)合成中間體，由于噻唑雜環(huán)對(duì)人體的低毒性，它在醫(yī)藥、農(nóng)藥合成等方面具有廣泛的應(yīng)用，一些藥物公司相繼成功開發(fā)了數(shù)十種噻唑類殺蟲劑[4]，如脲類除草劑苯噻隆、苯噻草胺、噻唑膦、噻唑腈等。氨基噻唑類化合物的合成早在19世紀(jì)80年代，Hantzsch[5]等就提出了以α-鹵代酮或α-鹵代醛和硫脲作用制得（見圖1）。但該反應(yīng)所需時(shí)間較長，產(chǎn)率也不是很理想，所以氨基噻唑類化合物的應(yīng)用在很長一段時(shí)間里都受到了限制。2007年Hitendra[6]等利用SiO2-Cl作為異相催化劑，以酮和硫脲為起始原料合成了2-氨基噻唑（見圖2）。該反應(yīng)在80℃下僅反應(yīng)1h就能得到71%～88%的收率。2008年Yadav[7]等得到利用Cu（OTf）2作為催化劑，α-重氮酮和硫脲反應(yīng)得到氨基噻唑類化合物，產(chǎn)率高達(dá)85%～97%且選擇性好（見圖3）。該反應(yīng)催化劑廉價(jià)易得，操作簡單。但反應(yīng)原料α-重氮酮不易得到且危險(xiǎn)性大。該研究直接利用苯乙酮作為反應(yīng)底物，DMSO作為綠色的氧化劑和苯基硫脲一鍋反應(yīng)以較高的收率得到了氨基噻唑類化合物（見圖4）。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 所用儀器

德國Bruker公司AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振儀， 溶劑CDCl3， 內(nèi)標(biāo)TMS。河南省予華儀器有限公司X-5型顯微熔點(diǎn)儀。美國 Thermo Fisher 公司Nicolet 6700紅外光譜儀。

所有試劑均為市售分析純， 未經(jīng)進(jìn)一步純化。

1.2 氨基噻唑類化合物的合成

在25mL的反應(yīng)管中加入0.5mmol酮類化合物、0.75mmol HBr、0.75mmol DMSO、2.0mL乙酸乙酯作為溶劑，在60℃下反應(yīng)8h后加入另外一個(gè)反應(yīng)底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下繼續(xù)反應(yīng)16h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取3遍，用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸除去溶劑。再通過柱層析分離純化得到產(chǎn)物。

2? 結(jié)果與討論

基于以上設(shè)想，我們選用苯乙酮（1a）和苯基硫脲（2a）作為模型底物來探索該反應(yīng)的最優(yōu)條件（見表1）。開始我們?cè)?5mL的反應(yīng)管中加入0.5mmol 苯乙酮，用HBr （0.75 mmol）作為酸，DMSO （0.75mmol）作為氧化劑，2.0mL乙酸乙酯作為溶劑，在60℃下反應(yīng)8h后加入另外一個(gè)反應(yīng)底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下繼續(xù)反應(yīng)16h后得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa，分離產(chǎn)率達(dá)83%（序號(hào)1）。當(dāng)選用其他的氧化劑，例如K2S2O8、H2O2、O2時(shí)，都沒有DMSO作為氧化劑時(shí)效果好（序號(hào)2～4）。隨后我們選擇不同的酸，如HCl、HOAc，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)基本沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成（序號(hào)5～6）。為了獲得更好的反應(yīng)結(jié)果，我們對(duì)第二步的溶劑進(jìn)行了篩選（序號(hào)7～9），使用DMF、CH3OH時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率有42%、78%。H2O作為溶劑時(shí)基本沒有產(chǎn)物生成。綜合考慮，使用廉價(jià)易得無毒的乙醇更好（見圖5）。

3? 結(jié)語

我們發(fā)展了一種直接利用苯乙酮作為反應(yīng)底物，DMSO作為綠色的氧化劑和苯基硫脲一鍋反應(yīng)，通過一系列的條件篩選，進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，從而能夠高效制得多樣化氨基噻唑類化合物。為進(jìn)一步通過化學(xué)轉(zhuǎn)換衍生更加復(fù)雜的噻唑類藥物分子提供了簡便的合成渠道。

參考文獻(xiàn)

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