趙詩佳 編譯，徐志 審校

(1 武漢科技大學(xué)，化工學(xué)院，武漢 430080；2 武漢弗頓控股有限公司，武漢 430073；3 湖北德信辰科技有限公司，武漢 430080)

1 介紹

喹諾酮類及其新衍生物氟喹諾酮類藥物是一種高效的廣譜抗生素，其作用機(jī)制包括抑制細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV.1。它們優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度使它們成為治療各種全身和泌尿道感染的首選藥物。

在懷孕期間使用氟喹諾酮類藥物引起了人們的廣泛關(guān)注，因?yàn)榉Z酮類藥物的作用機(jī)制涉及DNA合成受損，理論上可能導(dǎo)致胎兒器官發(fā)育不全、突變以及組織癌變。幾項(xiàng)動(dòng)物模型研究已經(jīng)證明了其致畸作用，但氟喹諾酮類藥物的安全性仍有待闡明。2009年，Bar-Oz等對(duì)前三個(gè)月服用的氟喹諾酮類藥物對(duì)胎兒畸形和妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行了一次云分析。根據(jù)他們的結(jié)果，在懷孕的前三個(gè)月使用喹諾酮類藥物與出生后產(chǎn)生死嬰、早產(chǎn)、體重兒以及重大畸形風(fēng)險(xiǎn)單增加無關(guān)。雖然結(jié)果看似令人放心，但仍有幾個(gè)問題有待解決。首先，這一云分析僅檢查了孕早期抗生素的使用情況，這可能會(huì)導(dǎo)致一種偏見，即骨和軟骨的發(fā)育不良可能是在懷孕的后半段進(jìn)化的，這是在動(dòng)物模型中很明顯的一種現(xiàn)象。同樣的論點(diǎn)也適用于晚期產(chǎn)科并發(fā)癥，如早產(chǎn)。其次，在這種云分析中沒有評(píng)估流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。最后，由于樣本數(shù)量非常少，一些納入研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量很差。2014年我們審查了有關(guān)喹諾酮類藥物對(duì)動(dòng)物模型和人類研究的影響的文獻(xiàn)。雖然在動(dòng)物模型中顯示使用很高的劑量后可能的致畸效應(yīng)，但大多數(shù)人類研究并沒有顯示出致畸效應(yīng)或不利的預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加。近年來，關(guān)于氟喹諾酮類藥物在懷孕期間的安全性的新數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，包括很多高質(zhì)量的大型研究，其結(jié)果非常具有爭議性。

在本研究中，我們希望通過對(duì)人類研究進(jìn)行更新的文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)分析來進(jìn)一步探討這一課題，從而為妊娠期使用這些藥物提供實(shí)用指導(dǎo)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 研究來源

我們使用“喹諾酮、氟喹諾酮和妊娠”這幾個(gè)關(guān)鍵詞搜索了Embase、Medline(PubMed和Ovid)、ClinicalTrials.gov、Cochrane數(shù)據(jù)庫和DAT數(shù)據(jù)庫。搜索僅限于英語期刊、人類研究和正文(沒有摘要)。此外沒有作出額外的要求。所有主要報(bào)告和相關(guān)評(píng)論的參考文獻(xiàn)都是手工搜索得來，以尋找更多符合條件的研究。此外，我們還在必要時(shí)聯(lián)系了所列研究的作者，以澄清其結(jié)果，搜索更新于2017年8月。

2.2 研究選擇

研究人員檢測了喹諾酮類抗生素與下列因素之一之間的關(guān)系：胎兒畸形、流產(chǎn)、死產(chǎn)或早產(chǎn)。我們排除了案例報(bào)告(n=50)、綜述文章(n=126)和僅以抽象形式提供的數(shù)據(jù)(n=2)。兩名獨(dú)立審稿人(EY、醫(yī)學(xué)博士/哲學(xué)博士，ZN、醫(yī)學(xué)博士)對(duì)每一份全文報(bào)告的合格性進(jìn)行審核，提取并制表所有相關(guān)數(shù)據(jù)。所有作者的意見一致。所有程序均符合系統(tǒng)審查和數(shù)據(jù)分析的指南。

2.3 研究結(jié)果

分析胎兒畸形、早產(chǎn)、死胎、流產(chǎn)的發(fā)生率。在整個(gè)妊娠期間的任何時(shí)間使用喹諾酮類藥物后評(píng)估胎兒畸形率，并且同時(shí)分析僅在妊娠頭三個(gè)月期間使用喹諾酮類藥物單胎兒畸形率。由于并非所有研究都報(bào)告了輕微畸形，因此統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)僅包括重大畸形。在其他研究中，我們審查了所提供的畸形數(shù)病例并排除了輕微畸形病例。由于缺乏報(bào)告的統(tǒng)一性和病例數(shù)據(jù)較少，染色體和遺傳畸變也被排除在外。

在一些報(bào)告終止妊娠和流產(chǎn)的研究中，包括順產(chǎn)和畸形胎兒(死胎和終止妊娠)，沒有發(fā)現(xiàn)在孕早期和孕中期服用喹諾酮類藥物的病例。其中，不清楚胎兒結(jié)構(gòu)的死產(chǎn)、終止妊娠(誘導(dǎo)，選擇性和治療性)和流產(chǎn)(在孕早期和孕中期沒有關(guān)于胎兒的信息)的死產(chǎn)病例被排除在外。這一信息與孕早期服用喹諾酮類藥物后胎兒畸形率的亞分析有關(guān)。由于大部分服藥的病例發(fā)生在孕早期，因此我們排除了所有終止妊娠和流產(chǎn)的病例。

早產(chǎn)定義為妊娠37周前分娩。這項(xiàng)分析只包括活產(chǎn)。死胎被認(rèn)為是在妊娠20周后發(fā)生的任何胎兒死亡，但在一項(xiàng)研究中，死胎被定義為懷孕23周后的死胎。當(dāng)時(shí)的胎兒死亡被認(rèn)為是流產(chǎn)或終止妊娠。死胎率按總活產(chǎn)率和死產(chǎn)率計(jì)算。這一分析排除了人工終止妊娠和流產(chǎn)。

為了評(píng)估流產(chǎn)率，我們研究了在前三個(gè)月或中期服用喹諾酮類藥物。不包括人工終止妊娠。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

分析分三個(gè)階段進(jìn)行。在第一階段，我們囊括了所有的研究，包括一組在整個(gè)懷孕期間服用喹諾酮類藥物的孕婦。每項(xiàng)研究估計(jì)妊娠結(jié)局的發(fā)生率(胎兒畸形、死胎、早產(chǎn)和流產(chǎn))(病例對(duì)照研究不包括在這一階段)。在分析的第二階段，我們計(jì)算了所有研究的匯總優(yōu)勢比(OR)，這些研究將按處方服用喹諾酮類藥物的女性與對(duì)照組進(jìn)行了比較(在此階段考慮了病例對(duì)照研究)。

在第三階段，我們?cè)u(píng)估了幾個(gè)潛在的異質(zhì)性來源的作用，方法是估算分組中的匯集效應(yīng)(匯集的流行率、匯集的OR)：國家間數(shù)據(jù)庫與國家數(shù)據(jù)庫；研究設(shè)計(jì)(病例對(duì)照和隊(duì)列；只適用于第二階段)；對(duì)照組的類型(其他抗生素/無治療；只適用于第二階段)。所有研究均以強(qiáng)化流行病學(xué)觀察性研究報(bào)告(STROBE)檢查表為基礎(chǔ)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。根據(jù)22個(gè)項(xiàng)目(部分報(bào)告給予部分分?jǐn)?shù))，可能的最高分?jǐn)?shù)為22分。質(zhì)量分析采用數(shù)據(jù)回歸方法，檢驗(yàn)療效大小與質(zhì)量分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)性。

本研究采用Cochrane非均質(zhì)性Q檢驗(yàn)(P＜0.1)。I2評(píng)估研究結(jié)果的不一致性。如果Cochrane的Q檢驗(yàn)返回P＜0.1或I2≥50%，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonia和Laird)。反之則選擇固定效應(yīng)模型(逆方差法)。漏斗圖和Egger測試用于檢查發(fā)表偏倚(P＜0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)上不對(duì)稱的漏斗圖)。

3 研究結(jié)果

在155篇報(bào)告中，有139篇(90%)因?yàn)榕c目標(biāo)無關(guān)而被排除在外。經(jīng)過全面審查，有14項(xiàng)研究達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)，其中有兩項(xiàng)研究報(bào)告了來自同一數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。我們還分析了最新的研究數(shù)據(jù)，有兩項(xiàng)研究使用相同的數(shù)據(jù)報(bào)告了兩種不同的喹諾酮類化合物。我們將這些研究結(jié)果合并，并對(duì)其進(jìn)行了一次分析，總共對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行了分析。

在對(duì)9項(xiàng)隊(duì)列研究和4項(xiàng)病例進(jìn)行對(duì)照研究后，我們發(fā)現(xiàn)所研究的抗生素類型存在異質(zhì)性。根據(jù)母親年齡得出平均值、最小和最大年齡、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中間數(shù)和四分位數(shù)，并與對(duì)照組年齡對(duì)比。結(jié)果表明，對(duì)照組要么是懷孕期間不使用抗生素的孕婦，要么是服用了被認(rèn)為不會(huì)致畸的抗生素的孕婦。

對(duì)于每一次妊娠結(jié)果(胎兒畸形、早產(chǎn)、死產(chǎn)和流產(chǎn))進(jìn)行分析后，我們得到了綜合患病率、合并優(yōu)勢比、亞組分析結(jié)果對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響、研究設(shè)計(jì)方法、控制組的類型，以及數(shù)據(jù)是來自國家數(shù)據(jù)庫還是國際數(shù)據(jù)庫。根據(jù)Egger檢驗(yàn)，沒有發(fā)現(xiàn)任何結(jié)果存在公共偏差。

3.1 胎兒畸形

對(duì)于在懷孕期間以及孕早期接觸喹諾酮類藥物的婦女調(diào)查得出，綜合患病率為5%(95%置信區(qū)間，95%CI 2.5～7.5%；異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.0001；I2= 90.8%)。在研究對(duì)照組時(shí)發(fā)現(xiàn)，喹諾酮組和對(duì)照組在妊娠早期(OR 1.08；95%CI 0.9～1.29)與整個(gè)妊娠期間(OR 1.08；95%CI 0.96～1.21)服用喹諾酮類藥物的孕婦相比，胎兒畸形率相似。亞組分析沒有顯示出質(zhì)量分?jǐn)?shù)(表1)、研究設(shè)計(jì)方法、對(duì)照組類型或數(shù)據(jù)是否來自國家或國際數(shù)據(jù)庫的任何影響(表2)。

3.2 早產(chǎn)

使用隨機(jī)效應(yīng)模型估算(對(duì)于異質(zhì)性的Q檢驗(yàn);P＜0.0001;I2=83.8%)，早產(chǎn)的合并患病率為7.1%(95% CI 3.3～10.9%)。在對(duì)照組研究中，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)率喹諾酮組與對(duì)照組相似(圖2；OR 0.97；95% CI 0.75～1.24)。亞組分析表明，與國際數(shù)據(jù)庫相比，國家數(shù)據(jù)庫研究中早產(chǎn)的患病率較高[分別為9.2%(95% CI 7.2～11.2%)和4.2%(95% CI 2.5～5.8%)]。其余的亞分析沒有表現(xiàn)出額外的影響(表2)。

3.3 死嬰

通過固定效應(yīng)模型估算(非均質(zhì)性Q檢驗(yàn)：P= 0.182;I2= 38.3%)，死嬰率為0.5%(95% CI 0～1%)。對(duì)于在妊娠早期服用喹諾酮類藥物的產(chǎn)婦嬰兒死亡率為0.2%(95%CI 0～0.4%)，使用固定效應(yīng)模型估算(異質(zhì)性Q檢驗(yàn)：P=0.468;I2=0%)。在對(duì)照組研究中檢查時(shí)，喹諾酮組和對(duì)照組的死產(chǎn)率相似(1.63; 95%CI 0.1～26.5)。因?yàn)橹挥袃身?xiàng)研究有死產(chǎn)病例，所以沒有進(jìn)行亞組分析。

3.4 流產(chǎn)

有7項(xiàng)研究報(bào)告了流產(chǎn)情況。對(duì)于那些在孕早期或孕中期接受喹諾酮類藥物治療的婦女，總患病率為11.2%(95% CI 9.6～12.8%)，固定效應(yīng)模型估算(異質(zhì)性Q檢驗(yàn)：P=0.611; I2=0%)。在對(duì)照組研究中，喹諾酮組和對(duì)照組的死產(chǎn)率相似(OR 1.78; 95% CI 0.93～3.38)隨機(jī)效應(yīng)模型估算(異質(zhì)性Q檢驗(yàn)：P＜0.0001)。分組分析顯示，對(duì)于單一國家的研究，沒有明顯的關(guān)聯(lián)性(OR 1.25; 95% CI 0.97～1.59)，而在單一的國際研究中，這一關(guān)聯(lián)是顯著的(OR 2.41；95% CI 1.07～5.41)，見表2。

4 結(jié)果與討論

4.1 主要成果

在目前的元分析中，我們驗(yàn)證了使用喹諾酮類藥物與產(chǎn)科并發(fā)癥之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物的使用與胎兒畸形，早產(chǎn)，死產(chǎn)和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。在使用國際數(shù)據(jù)源(來自加拿大，意大利和美國)的Loebstein等的研究中，與單國家研究中沒有增加風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告相比，喹諾酮組與對(duì)照組相比流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)果之間存在單差異尚不清楚，可能與選擇偏差或遺傳因素有關(guān)。然而，我們無法區(qū)分孕婦是在孕早期還是孕中期服用藥物的。

4.2 優(yōu)勢和局限性

這項(xiàng)元分析的優(yōu)勢在于納入了幾個(gè)高質(zhì)量的大型研究，對(duì)多個(gè)妊娠結(jié)局的分析，對(duì)每個(gè)妊娠結(jié)局使用特定的定義，并執(zhí)行多個(gè)子分析以評(píng)估異質(zhì)性的原因。

這種元分析有幾個(gè)局限性。首先，一些數(shù)據(jù)來自樣本容量較小的群體。其次，這些研究在數(shù)據(jù)來源、每種結(jié)果的不同定義、對(duì)照組的類型和所檢查的藥物類型方面非常不一致。此外，沒有足夠的可用數(shù)據(jù)來分析特定藥物或特定畸形的效果。

4.3 解釋說明

這項(xiàng)元分析的結(jié)果與BarOz等進(jìn)行的五項(xiàng)研究的元分析結(jié)果一致。他們發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物與嚴(yán)重畸形、死產(chǎn)，早產(chǎn)和低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。

雖然流產(chǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)上微不足道，但國際數(shù)據(jù)來源分析的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。有幾種可能的理論解釋為什么喹諾酮類藥物可能會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。第一個(gè)原因是流產(chǎn)前服用喹諾酮類藥物會(huì)導(dǎo)致潛在感染。這只能在一定程度上解釋結(jié)果，因?yàn)閷?duì)喹諾酮類藥物與不同抗生素相比，其結(jié)果與不治療相似；另一個(gè)解釋是直接損害發(fā)育中的胚胎。這一機(jī)制已在活體研究中得到證實(shí)，喹諾酮組的成分在胎兒組織中產(chǎn)生了可檢測到的DNA損傷，降低了活細(xì)胞的數(shù)量，并提高了胚胎的存活率。這些并發(fā)癥的可能機(jī)制包括單鏈DNA斷裂，抑制軟骨細(xì)胞增殖，減少胎盤來源的孕激素的產(chǎn)生。然而，應(yīng)該說明的是，大多數(shù)這些并發(fā)癥都是在服用非常高劑量后才出現(xiàn)的，并且根據(jù)所檢查的特定抗生素。第三種理論可能是，對(duì)需要喹諾酮類藥物治療的疾病的指定本身導(dǎo)致了對(duì)妊娠的早期診斷，而流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著妊娠年齡的增長而降低。我們認(rèn)為，在大型研究獲得關(guān)于喹諾酮類藥物在妊娠早期安全性的進(jìn)一步信息之前，這些抗生素不應(yīng)在妊娠早期用于一線治療使用。

在這項(xiàng)元分析中，喹諾酮組和對(duì)照組的早產(chǎn)率相似；然而，單獨(dú)分析時(shí)，國家數(shù)據(jù)庫與國際數(shù)據(jù)庫相比，早產(chǎn)率更高。單獨(dú)檢查時(shí)，國家數(shù)據(jù)庫與國際數(shù)據(jù)庫相比，早產(chǎn)率更高。這一結(jié)果主要?dú)w功于Berkovitch等的研究，他們指出在使用喹諾酮類孕婦中早產(chǎn)的發(fā)生率為19%。這一高比率可能是本研究樣本量較小的結(jié)果，也可能是加拿大早產(chǎn)率相對(duì)較高的結(jié)果。

5 結(jié)論

總之，在考慮到上述局限性的同時(shí)，這一元分析的結(jié)果表明，喹諾酮類藥物與不良妊娠結(jié)局無關(guān)，包括胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，文獻(xiàn)中可用的信息是有限的；因此，在可獲得更多數(shù)據(jù)之前，該抗生素不應(yīng)在孕早期用作一線治療。然而，對(duì)于持續(xù)妊娠，沒有其他不利妊娠結(jié)局的進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)，包括胎兒畸形。

表1 妊娠和分娩結(jié)局的綜合比值比(ORs)，將懷孕期間服用喹諾酮類藥物的婦女與未服用喹諾酮類藥物的婦女進(jìn)行了比較

表2 亞組分析