王 彤,孫洪贊,鄒 略,辛 軍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽(yáng) 110004)

子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)屬于國(guó)際婦科病理學(xué)會(huì)的新分類，用以替代非典型子宮內(nèi)膜增生，旨在更好地識(shí)別癌前病變[1]。EIN是由于雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜，無(wú)孕激素拮抗，致使內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)排列改變及內(nèi)膜腺體和基質(zhì)結(jié)構(gòu)克隆式過(guò)度增生。

目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為EIN是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌明確的癌前病變，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌占有比例最高(約75%)[2]。從單純的內(nèi)膜增生到復(fù)雜性、非典型增生再演變到高分化內(nèi)膜癌，是一個(gè)連續(xù)、復(fù)雜的亞克隆演變的病理過(guò)程，而不是線性積累。其中內(nèi)膜非典型增生發(fā)展以內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)性最高，甚至有些為合并存在[3-4]。根據(jù)細(xì)胞異型性、核仁大小、核染色質(zhì)改變等將非典型增生分為三個(gè)等級(jí):EINⅠ級(jí)(輕度)、EINⅡ級(jí)(中度)、EINⅢ級(jí)(重度)，隨著內(nèi)膜細(xì)胞不典型性加重，進(jìn)展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)越高[5]。EIN為婦科常見(jiàn)疾病，近年來(lái)其發(fā)病率逐漸升高，發(fā)病年齡也趨于年輕化，有研究報(bào)道15%～46%的EIN患者可進(jìn)展為內(nèi)膜癌[6-7]。可見(jiàn)，盡早明確診斷、及時(shí)采取有效的治療措施對(duì)預(yù)后至關(guān)重要，尤其對(duì)于年輕、渴望生育的女性，可避免不必要的子宮切除術(shù)，且臨床工作中對(duì)其鑒別有一定困難，這就需要一種非侵入性、具備較高敏感性、特異性的影像檢查，既能準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)、病灶范圍，也能提供功能代謝信息。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)是一種基于惡性腫瘤葡萄糖代謝增加的功能、形態(tài)聯(lián)合分子成像技術(shù)，具有靈敏、準(zhǔn)確、安全性高等特點(diǎn)，病灶對(duì)氟化脫氧葡萄糖(18F-fludeoxyglucose，18F-FDG)的攝取能力可反映其生物學(xué)行為[8]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)較多EIN術(shù)前診斷不明甚至誤診，目前只有極少數(shù)PET/CT代謝參數(shù)對(duì)EIN術(shù)前評(píng)估價(jià)值的研究[9]。本研究主要評(píng)估術(shù)前18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對(duì)EIN診斷的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2018年3月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就診的188例臨床或內(nèi)膜活檢懷疑子宮內(nèi)膜癌患者為研究對(duì)象，均于術(shù)前2周內(nèi)行18F-FDG PET/CT掃描，并且術(shù)后病理證實(shí)存在EINⅠ～Ⅲ級(jí)、EINⅢ級(jí)及合并局灶癌變。其中10例患者未接受手術(shù)治療；4例18F-FDG攝取陰性；3例病灶較小(<1 cm3)[10]，難以準(zhǔn)確勾畫感興趣區(qū)，14例包含分泌期內(nèi)膜，避免干擾，以上均被排除。

1.2儀器設(shè)備18F-FDG PET/CT顯像采用美國(guó)GE Discovery PET/CT Elite掃描儀，18F-FDG 顯像劑(GE minitraceⅡ、Tracelab FDG制備，純度>99%)。檢查前患者空腹4～6 h(空腹血糖<7.0 mmol/L)，經(jīng)肘靜脈注射18F-FDG(0.08～0.1 mCi/kg)，平臥休息60 min(攝取時(shí)間)后采集圖像。掃描范圍：顱頂至股骨中段。PET掃描使用3D模式，70 cm FOV Viewpoint HD(+TOF)、Sharp IR、Interations/Subsets 2/24掃描模式及重建技術(shù)，矩陣192×192，2 min/床位。低劑量螺旋CT掃描參數(shù)(120～140 kV，80 mA，層厚3.25 mm)，經(jīng)CT衰減矯正，分別得到全身PET和CT圖像。

1.3圖像分析與數(shù)據(jù)測(cè)量 將PET與CT圖像傳送至后處理工作站AW4.6 PETVCAR(PET Volume Computed Assisted Reading，GE Healthcare)進(jìn)行圖像融合，邀請(qǐng)一位具備15年以上從事經(jīng)驗(yàn)、資深的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對(duì)所有PET/CT圖像評(píng)估及數(shù)據(jù)測(cè)量。利用該軟件通過(guò)迭代自適應(yīng)算法測(cè)定勾畫腫瘤邊緣的閾值(threshold=0.5)，自動(dòng)對(duì)感興趣區(qū)勾畫(region of interest，ROI)，獲得各個(gè)子宮內(nèi)膜病變的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值(peak standard uptake value，SUVpeak)、最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standard uptake value，SUVmean)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)、病灶總糖酵解值(total lesion glycolysis，TLG)，TLG=SUVmean×MTV(cm3)[11-12]，注意避開生理性攝取干擾區(qū)(如腸管、輸尿管、血管等)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示，各組比較采用秩和檢驗(yàn)，采用Spearman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)分析，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，獲得Youden指數(shù)及最佳診斷界值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同病理類型的PET/CT五大代謝參數(shù)比較 本研究共納入157例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡22～86歲，中位52(51，54)歲，其中EINⅠ～Ⅱ級(jí) 55例、EINⅢ級(jí) 48例、EINⅢ級(jí)合并局灶惡變54例。PET/CT顯示1例57歲女性患者18F-FDG高代謝病灶，SUVpeak 7.56 g/mL、SUVmax 8.16 g/mL、SUVmean 4.70 g/mL、MTV 3.78 cm3、TLG 17.766 g/(mL·cm3)，術(shù)后病理為EINⅢ級(jí)合并局灶癌變，見(jiàn)圖1。不同病理分級(jí)患者SUVpeak、SUVmax、SUVmean、TLG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，EINⅢ級(jí)組和EINⅢ級(jí)合并局灶惡變組SUVpeak、SUVmax、SUVmean高于EINⅠ～Ⅱ級(jí)組(P<0.05)，且EINⅢ級(jí)合并局灶惡變組高于EINⅢ級(jí)組(P<0.01)，EINⅢ級(jí)合并局灶惡變組TLG高于EIN Ⅰ～Ⅱ級(jí)組和EIN Ⅲ級(jí)組(P<0.05)；不同病理分級(jí)患者M(jìn)TV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。SUVpeak、SUVmax、SUVmean與不同病理分級(jí)呈正相關(guān)(rs=0.701、0.69、0.667，均P<0.01)，TLG顯示低度相關(guān)性(rs=0.423，P<0.05),而MTV與不同病理分級(jí)無(wú)相關(guān)性(rs=0.114，P>0.05)。

橫斷位CT圖像(1a)、PET圖像(1b)、矢狀位PET圖像(1c)和融合圖像(1d)顯示宮腔內(nèi)18F-FDG高攝取病灶

表1 不同病理分級(jí)EIN患者PET/CT代謝參數(shù)的比較 [M(P25,P75)]

EIN：子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變； PET/CT：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT； SUVpeak：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值； SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值； SUVmean：平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值； MTV：腫瘤代謝體積； TLG：病灶總糖酵解值；a與EINⅠ～Ⅱ級(jí)比較，P<0.05；b與EINⅢ級(jí)比較，P<0.05； EINⅡ級(jí)患者例數(shù)較少(n=12)，與EINⅠ級(jí)(n=43)合并

2.2PET/CT代謝參數(shù)對(duì)EIN和局灶惡變的鑒別價(jià)值 在區(qū)分EIN組和局灶惡變組的診斷效能中，SUVpeak ROC曲線下面積(AUC=0.782)最大，對(duì)應(yīng)的最佳診斷界值為6.25，靈敏度為77.8%，特異度為79.6%；SUVmax AUC=0.776，最佳診斷界值為8.56；SUVmean AUC=0.772，最佳診斷界值為4.75。見(jiàn)表2、圖2。

表2 PET/CT代謝參數(shù)對(duì)EIN與局灶惡變的診斷效能

PET/CT：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT；EIN：子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變；SUVpeak：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；SUVmean：平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶總糖酵解值；AUC：曲線下面積

PET/CT：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像；SUVpeak：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；SUVmean：平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶總糖酵解值；Reference Line：參考線

圖2 PET/CT代謝參數(shù)診斷子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的ROC曲線

3 討 論

術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估子宮內(nèi)膜良、惡性病變，不僅有助于個(gè)性化治療方案的制訂、減少治療成本，也與患者預(yù)后密切相關(guān)。18F-FDG PET/CT現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于內(nèi)膜癌的術(shù)前診斷、分期等[13-14]。雖然PET代謝指標(biāo)SUVs容易獲得，但其統(tǒng)計(jì)方法是基于泊松分布，可能會(huì)影響測(cè)量值的準(zhǔn)確性。

其中最常用應(yīng)用的PET半定量參數(shù)SUVmax為靶體積內(nèi)單個(gè)體素最大的SUV值，其操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性較好，是鑒別腫瘤侵襲性、分化程度的重要指標(biāo)；特別是在子宮內(nèi)膜癌中，有研究表明SUVmax與子宮內(nèi)膜癌分期、組織學(xué)類型、預(yù)后因素等密切相關(guān)[13-14]，但是SUVmax僅代表病灶內(nèi)最高點(diǎn)代謝活性，其測(cè)量過(guò)程對(duì)部分容積效應(yīng)及噪聲比較敏感，有研究表明SUVmax會(huì)隨著球體尺寸增加而變化，常被高估[10]。SUVmean表示靶體積各個(gè)體素內(nèi)SUV的均值，對(duì)噪聲不敏感，但對(duì)ROI勾畫敏感，受部分容積效應(yīng)影響，SUVmean值可能降低。相比前兩者，SUVpeak代表小區(qū)域(通常1 cm3球形體積)SUV平均值的最大值，作為SUVmax的替代品，其兼顧了SUVmax、SUVmean的優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)更強(qiáng)大且準(zhǔn)確的度量值，較少受圖像噪聲干擾，能提高測(cè)量的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[15]。MTV為顯示FDG攝取活性的腫瘤體積；病灶TLG代表的是惡性腫瘤代謝負(fù)荷，其依賴于SUVmean和MTV，MTV、TLG反映的是整個(gè)腫瘤的代謝活動(dòng)。目前有關(guān)18F-FDG PET/CT在EIN等方面應(yīng)用價(jià)值的研究較少[9，13，16]。Berg等[9]研究發(fā)現(xiàn)，相比于1級(jí)子宮內(nèi)膜癌，SUVmax、SUVmean和TLG在復(fù)雜性非典型增生患者中顯著降低(均P≤0.01 ),而MTV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1)，SUVmax、SUVmean、TLG、MTV的ROC曲線下面積分別為0.87、0.97、0.81、0.72，可見(jiàn)PET/CT的代謝參數(shù)可以幫助術(shù)前區(qū)分復(fù)雜性非典型增生和1級(jí)子宮內(nèi)膜癌，對(duì)內(nèi)膜早期惡性病變?cè)\斷具有重要意義。

Antonsen等[13]通過(guò)比較268例非典型增生及內(nèi)膜癌患者術(shù)前PET/CT SUVmax與組織學(xué)預(yù)后因素關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PET/CT掃描和SUVmax測(cè)量可提供關(guān)于內(nèi)膜病變分級(jí)、腫瘤侵襲性的額外臨床和預(yù)后信息。Lee等[16]也發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用SUVmax在術(shù)前對(duì)內(nèi)膜癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，高風(fēng)險(xiǎn)患者SUVmax顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)患者[(12.1±6.1)比(5.8±2.8)，P<0.001)]。通過(guò)ROC分析確定的最佳SUVmax截止值為8.7，靈敏度為75.6%，特異度為89.5%，準(zhǔn)確度為81.7%。本研究結(jié)果顯示，不同病理分級(jí)患者SUVpeak、SUVmax、SUVmean、TLG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，SUVpeak、SUVmax、SUVmean與不同病理分級(jí)呈正相關(guān)(均P<0.01)。對(duì)EIN與局灶惡變組的診斷效能中，SUVpeak、SUVmax、SUVmean三者具備相似且較高的價(jià)值，其中SUVpeak最有助于區(qū)分EIN和是否合并局灶癌變。

然而，Kitajima等[17]、Shim等[18]研究表明，MTV和TLG與子宮內(nèi)膜病變的病理特征顯示出更好的相關(guān)性，并且比SUVmax更有助于區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)癌，這兩者可能是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。Husby等[19]通過(guò)前瞻性試驗(yàn)研究得出運(yùn)用MTV可以增加深肌層浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率，有利于術(shù)前篩查。而本研究結(jié)果顯示，TLG與子宮內(nèi)膜臨床病理之間呈現(xiàn)弱相關(guān),對(duì)EIN及惡變組診斷效能低；MTV在整個(gè)過(guò)程中浮動(dòng)較大，存在較多離散值和極端值，診斷效能也最低。究其原因可能是MTV測(cè)量方法、步驟等存在差異。本研究應(yīng)用的是PET VCAR軟件自帶的迭代自適應(yīng)算法，自動(dòng)勾畫ROI，計(jì)算參數(shù)值，極大減少了人工勾畫感興趣區(qū)產(chǎn)生的誤差[16]。此外，也可能是由于納入患者的類型、數(shù)據(jù)收集方面等不同所致。本研究也存在一定的局限性：存在選擇偏倚，EINⅡ級(jí)組的樣本量較小，期待更多的前瞻性、隨機(jī)研究。本研究中MTV小于1 cm3的病灶予以排除，對(duì)于小病變不同病理特征的代謝特點(diǎn)，以及絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)等因素對(duì)于EIN分級(jí)與代謝參數(shù)是否有相關(guān)性需要進(jìn)一步細(xì)致研究[20]。

綜上所述，SUVpeak、SUVmax與EIN分級(jí)有一定相關(guān)性,相比MTV和TLG診斷效能更高，SUVpeak更有助于區(qū)分EIN和是否合并局灶癌變。兩者的術(shù)前應(yīng)用可以更好地鑒別子宮內(nèi)膜良性病變、癌前病變，為臨床提供參考。