(皖南醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，慢性病防制研究所，安徽 蕪湖 241002)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性呼吸道傳染疾病，致死率僅次于艾滋病，嚴重威脅人類的健康，并且在全球范圍內(nèi)結(jié)核病的疾病負擔嚴重。2014年全球患有結(jié)核病的人數(shù)約為1300萬例，110萬人因結(jié)核病失去生命。我國結(jié)核病情況同樣不容樂觀，根據(jù)2014年的調(diào)查報告顯示我國現(xiàn)患有肺結(jié)核病人數(shù)約120萬，新發(fā)人數(shù)約93萬[1]。目前臨床使用的抗結(jié)核藥物種類較多，一線抗結(jié)核藥是目前治療結(jié)核病的首選，主要包括異煙肼、利福平等，多種藥物聯(lián)合的治療方案也常被運用于臨床治療，但是抗結(jié)核藥物的大量使用以及抗結(jié)核作用位點的突變也導致了耐多藥結(jié)核病的增多[2]。黃芪是一種古老的中藥，具有強心、擴張血管、抗自由基以及增強免疫力等功能，黃芪注射液是運用新型加工手法從中藥黃芪中提取有效成分制作而成[3]。本研究根據(jù)循證醫(yī)學的研究方法，試圖為肺結(jié)核的藥物治療和用藥的安全性提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標準 (1)隨機對照試驗(RCT)或者臨床對照試驗(CCT)，不論是否使用盲法。(2)研究對象為確診為肺結(jié)核的患者，符合WHO標準或中華醫(yī)學會結(jié)核學分會診斷標準[4-5]。(3)試驗的干預措施分別為：黃芪注射液聯(lián)合抗結(jié)核藥治療肺結(jié)核的為試驗組，單用抗結(jié)核藥治療肺結(jié)核的為對照組，兩組抗結(jié)核藥物使用方法相同。(4)研究必須報告兩組的基本信息和具體干預措施。(5)主要結(jié)局指標：①痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合情況以及不良反應等。每月末連續(xù)3次對痰涂片進行檢查，連續(xù)4個月顯示為陰性則代表治愈，療程結(jié)束前2個月為轉(zhuǎn)陰代表失敗[6]。②病灶吸收率[7]，分為顯著吸收、吸收、無變化及惡化。③空洞閉合情況[8]。分為空洞閉合、縮小、無變化以及增大。④不良反應。主要包括胃腸道癥狀、肝功能損害以及皮疹等。(6)發(fā)表時間為2010—2018年。

1.2 排除標準 ①非隨機對照試驗或者臨床對照試驗；②數(shù)據(jù)錯誤、不完整或無法提取相關(guān)有效信息的文獻；③對于來自同一群體的多個研究，優(yōu)先選擇質(zhì)量較高或者信息完整的研究而排除其他研究；④重復發(fā)表的研究。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、VIP、CNKI以及萬方(Wanfang)數(shù)據(jù)庫，以肺結(jié)核、黃芪注射液、抗結(jié)核藥物、隨機對照試驗為中文檢索詞，以pulmonary tuberculosis、astragalus membranaceus injection、anti-tuberculosis drugs、randomized controlled trials 為英文檢索詞，并運用文獻追溯發(fā)補充相關(guān)文獻，文獻檢索起截止日期為2010年1月—2018年4月。首先通過閱讀文獻的標題以及摘要進行初步篩選，然后閱讀文獻全文再進行二次篩選，以上的篩選過程由兩名研究者獨立完成，交叉核對，如果遇到意見分歧可以通過討論的方式解決，如需必要可請求第三位研究者決定文獻的取舍。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 閱讀納入文獻并提取所需信息，主要包括：第一作者；發(fā)表年份；病例數(shù)；干預措施；療效以及其他結(jié)局指標等。并且根據(jù)Cochrane評價標準對所納入的文獻進行質(zhì)量評價，由兩名研究者獨立完成，交叉核對，如遇分歧可通過討論解決，必要時咨詢第三方評價員意見。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示，若P>0.1，I2<50%，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型合并，異質(zhì)性的來源可以通過進一步的亞組間分析和敏感性分析來探尋。運用Stata 11.0進行Egger’s或Begg’s進行定量檢驗發(fā)表偏倚[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入文獻基本情況 最初檢索獲得196篇文獻，根據(jù)納入標準篩查后最終納入13篇文獻[6-7，10-20]，文獻檢索過程見圖1，納入文獻基本信息及質(zhì)量評價見表1、表2。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻的基本信息

注：H：異煙肼，E：乙胺丁醇，L：利福噴丁，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，O：氧氟沙星。①：痰菌轉(zhuǎn)陰；②：病灶吸收情況；③：空洞閉合；④：不良反應

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率 共13篇研究[6-7，10-20]報道了治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率，I2=0%，采用固定效應模型[OR=4.38，95%CI(3.05，6.31)，P<0.00001]，說明黃芪注射液聯(lián)合抗結(jié)核藥療效比單用抗結(jié)核藥物好，見圖2。

圖2 痰菌轉(zhuǎn)陰率森林圖

2.2.2 病灶吸收率 納入研究中共有8篇[6-7，13-16，18，20]報道了病灶吸收情況，Meta分析顯示I2=0%，采用固定效應模型[OR=3.34，95%CI(2.32，4.81)，P<0.00001]，說明聯(lián)合用藥組病灶吸收表現(xiàn)優(yōu)于單用抗結(jié)核藥組，見圖3。

圖3 病灶吸收率森林圖

2.2.3 空洞閉合率 10篇文獻[6-7，11-14，16，18-20]提及治療后空洞閉合的情況，I2=0%，采用固定效應模型[OR=3.30，95%CI(2.47，4.42)，P<0.00001]，表明聯(lián)合用藥組空洞閉合效果比對照組好，如圖4。

圖4 空洞閉合效果森林圖

2.2.4 不良反應 共8篇文獻[6-7，10，12，14-16，18]報道了不良反應情況，I2=0%，采用固定效應模型[OR=0.29，95%CI(0.19，0.43)，P<0.00001]，聯(lián)合用藥組的不良反應狀況優(yōu)于對照組，安全性較好，見圖5。

圖5 不良反應森林圖

2.3 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

2.3.1 痰菌轉(zhuǎn)陰有效率發(fā)表偏倚 對痰菌轉(zhuǎn)陰有效率進行發(fā)表偏倚檢驗并繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，Begg’s定量檢驗(P=0.059)說明發(fā)表偏倚較小，見圖6。

圖6 痰菌轉(zhuǎn)陰有效率的漏斗圖

2.3.2 不良反應發(fā)表偏倚 對兩組藥物不良反應進行發(fā)表偏倚檢驗并繪制漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱，Begg’s定量檢驗(P=1.000)說明發(fā)表偏倚較小，見圖7。

圖7 不良反應的漏斗圖

2.4 敏感性檢驗 對結(jié)局指標的合并結(jié)果進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，重新進行Meta分析，結(jié)果與未剔除前的結(jié)果進行比較，異質(zhì)性變化不大，說明結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

現(xiàn)如今結(jié)核病已經(jīng)成為中國乃至全世界亟需解決的一項公共衛(wèi)生問題，我國也有多項研究[21-23]報道了結(jié)核病在不同地區(qū)的流行現(xiàn)狀，例如河南、山東等地區(qū)，從2004—2016年期間結(jié)核病發(fā)病人數(shù)在我國呈現(xiàn)先增長后穩(wěn)中下降的趨勢，在學校學生人群中結(jié)核病發(fā)病人數(shù)也是在波動性下降[24]。在結(jié)核病的藥物治療方面，由于治療方案不合理、用藥的不規(guī)律以及藥物服用方法的錯誤，產(chǎn)生了耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的出現(xiàn)，對一線藥物中的異煙肼和利福平同時耐藥，這大大增加了結(jié)核病的治療難度[25]。因此，將一線抗結(jié)核藥物與一些應用較少的二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合的化療方案以及抗結(jié)核藥物聯(lián)合中藥治療結(jié)核病的方法開始得到應用。有相關(guān)研究[26]報道了使用中醫(yī)藥對肺結(jié)核取得了不錯的治療效果。中藥黃芪具有很高的藥用價值，可以起到保護心血管、保肝、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)作用，它可以改善微循環(huán)，加強病灶區(qū)的血流量和抗結(jié)核藥物濃度，有利于肺結(jié)核的治療，并且在一定程度上降低了不良反應的發(fā)生[27]。本次Meta分析顯示黃芪注射液聯(lián)合抗結(jié)核藥物可以促進患者的痰菌轉(zhuǎn)陰，病灶的進一步吸收以及肺部空洞的閉合，在安全性方面，試驗組不良反應發(fā)生率8.50%(39/459)，對照組不良反應發(fā)生率23.79%(108/454)。聯(lián)合用藥雖然會出現(xiàn)一些胃腸道反應以及皮疹等癥狀，但明顯要優(yōu)于單獨使用抗結(jié)核藥物，不良反應發(fā)生率較低，安全性更好。經(jīng)漏斗圖和Begg’s定量檢驗說明本研究發(fā)表偏倚可能性較低。本研究仍存在一定的不足：①納入研究多數(shù)沒有采用盲法，所以質(zhì)量較低。②部分研究的樣本量較小，可能影響檢驗的效能。③缺乏對年齡以及病理分型的嚴格控制。因此仍需要更多隨機雙盲的研究進一步證實黃芪注射液聯(lián)合抗結(jié)核藥物的臨床療效和安全性，為肺結(jié)核的未來治療提供科學依據(jù)。