蔣 理 鄭胡鏞

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045)

近些年來，通過對兒童血液腫瘤的多藥聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)方案的不斷優(yōu)化，強(qiáng)化方案對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用愈發(fā)高效迅速，盡管支持治療得到重視和提高，但治療相關(guān)合并癥仍然是兒童血液腫瘤患者主要的死亡原因[1]，其中腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome， TLS)是化療初期具有高腫瘤負(fù)荷患兒易發(fā)生的危及生命的嚴(yán)重合并癥[2]。TLS是一種由于大量腫瘤細(xì)胞破壞，胞內(nèi)核酸、鉀、磷等成分爆發(fā)式釋放，引起的嚴(yán)重代謝紊亂疾病。臨床上以高尿酸、高鉀、低鈣及高磷血癥為主要特征。高尿酸血癥所致急性腎損傷代表了TLS最嚴(yán)重的結(jié)果，因此對高尿酸血癥的早期識別和積極干預(yù)是疾病管理的重要內(nèi)容。

1 高尿酸血癥

1.1 高尿酸血癥的診斷

國際上將2次非同日的空腹血尿酸濃度作為診斷指標(biāo)。男性>420 μmol/L (7 mg/dl)，女性>357 μmol/L(6 mg/dl)診斷為高尿酸血癥。兒童高尿酸血癥的定義則是血尿酸高于特定性別、年齡的正常值上限：1～12個月嬰兒>500 μmol/L(8.4 mg/dl)，1～ 10歲兒童>320 μmol/L(5.3 mg/dl)；11～15歲男童>470 μmol/L(7.8 mg/dl)，11～15歲女童>350 μmol/L(5.8 mg/dl)，15歲以上兒童采用成人標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 高尿酸血癥所致腎損害在TLS分級中的重要性

對TLS管理的關(guān)鍵是對血液腫瘤患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分級，Cairo等[4]以腫瘤的類型、負(fù)荷、腎臟損害等為危險(xiǎn)因素，建立了TLS的分級模型。將發(fā)生率低于1%的患兒定義為低風(fēng)險(xiǎn)(low risk disease， LRD)，將發(fā)生率為1%～5%的患兒定義為中風(fēng)險(xiǎn) (intermediate risk disease， IRD)，將發(fā)生率超過5%的患兒定義為高風(fēng)險(xiǎn)(high risk disease， HRD)。如圖1所示，急性白血病(急性非淋巴細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病)TLS風(fēng)險(xiǎn)評估取決于白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count， WBC)和乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase， LDH)濃度。在急性非淋巴細(xì)胞白血病中，WBC小于25×109/L且LDH低于正常值上限的兩倍的患兒可認(rèn)為患TLS的風(fēng)險(xiǎn)低，為LRD組。WBC大于等于25×109/L但小于100×109/L的患兒和WBC小于25×109/L且LDH大于等于正常值上限的兩倍的患兒有中等程度的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為TLS，為IRD組。HRD組為WBC大于100×109/L的患兒。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，IRD組為WBC小于100×109/L且LDH低于正常值上限的兩倍的患兒。HRD組為WBC大于100×109/L的患兒和WBC小于100×109/L且LDH大于等于正常值上限的兩倍的患兒。但是，最終的TLS風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整基于腎功能，尿酸在體內(nèi)的急劇聚積會嚴(yán)重破壞人體穩(wěn)態(tài)，加劇以腎臟為主的組織器官損害，與TLS的發(fā)生發(fā)展互為因果，造成惡性循環(huán)。高尿酸血癥為TLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)存在腎功能損害或腎臟受累時，危險(xiǎn)度進(jìn)一步上升，LRD患者調(diào)整為IRD，IRD患者調(diào)整為HRD，足可見高尿酸血癥所致腎損害在TLS分級中的重要性。風(fēng)險(xiǎn)等級的升高將大大提升TLS的發(fā)生率，為兒童血液腫瘤患者的治療帶來更多挑戰(zhàn)。

圖1 TLS危險(xiǎn)度分級Fig.1 Evaluation of risk of TLS

TLS：tumor lysis syndrome；WBC：white blood cell count；LDH：lactic dehydrogenase；LRD：low risk disease；IRD：intermediate risk disease；HRD：high risk disease；ULN：upper limit of normal；WNL: within normal limits.

2 急性尿酸鹽腎病

在血液腫瘤患者中，尿酸濃度對急性腎功能損傷和TLS的發(fā)生率有著巨大的影響[5]，功能正常的腎臟可以有效地排出過量的尿素，但大量不溶性尿酸的排泄依賴于運(yùn)輸，而在腎小管負(fù)荷極高的情況下運(yùn)輸尿酸更加困難。尿酸鹽在近端小管中被重新吸收和分泌這些過程的平衡決定了最終的等離子體水平[6]。當(dāng)患兒血尿酸濃度突然升高，則會造成急性尿酸鹽腎病，在短時間內(nèi)大量尿酸鹽就會在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶并堵塞腎小管，腎小管內(nèi)壓力升高，腎小球?yàn)V過率及腎臟血流減少，從而導(dǎo)致少尿或無尿，高尿酸血癥對急性腎功能損傷的發(fā)生推波助瀾[7]。除此之外，尿酸也可能通過多種機(jī)制直接導(dǎo)致腎臟中毒。尿酸清除一氧化氮，導(dǎo)致血管收縮和腎缺血[8]。血管平滑肌細(xì)胞暴露于尿酸，多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生上調(diào)，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子-α，導(dǎo)致白細(xì)胞趨化和組織損傷[9]。尿酸會抑制腎小管細(xì)胞的近端增生，延長腎損傷的時間[10]。尿酸亦可介導(dǎo)線粒體功能障礙引起氧化損傷進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，造成腎小管細(xì)胞凋亡[11]。

別嘌呤醇是傳統(tǒng)的抗尿酸藥物，通過抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為黃嘌呤、阻止黃嘌呤生成尿酸。但別嘌呤醇的應(yīng)用會造成黃嘌呤與次黃嘌呤的底物堆積，這兩種底物的可溶性差，可導(dǎo)致腎小管結(jié)晶形成，使腎功能惡化[12]。由于別嘌呤醇不能減少已經(jīng)生成的尿酸，故對于高尿酸血癥，別嘌呤醇只能有一部分的預(yù)防作用而無治療作用。若高尿酸血癥無法控制，則勢必會引起急性腎損傷，急性腎損傷代表了TLS最嚴(yán)重的結(jié)果，具有很大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 尿酸氧化酶的應(yīng)用進(jìn)展

3.1 尿酸氧化酶作用途徑

在大多數(shù)哺乳動物中，體內(nèi)均存在內(nèi)源性尿酸氧化酶，可以將尿酸氧化為比尿酸的溶解度高十倍的尿囊素，并從尿液中排出。但在人類缺乏該酶，尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[13]。1975年，科學(xué)家首次使用微生物中提取的非重組性尿酸氧化酶來預(yù)防和治療高尿酸血癥[14]。2002年，重組黃曲霉尿酸氧化酶被批準(zhǔn)上市，臨床用于高尿酸血癥的治療及預(yù)防。與傳統(tǒng)藥物比較，尿酸氧化酶通過催化尿酸氧化形成溶解度更大的尿囊素從腎臟排泄從而降低尿酸，對高尿酸血癥的治療及預(yù)防有顯著效果。2002年之前，抗尿酸藥物治療僅限于黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇。2002年，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration， FDA)批準(zhǔn)將重組尿酸氧化酶拉布立酶應(yīng)用于兒童，推薦給藥方案為每日0.15～0.20 mg/kg，開啟了TLS治療的新篇章[15]。尿酸氧化酶的作用途徑見圖2[16]。

圖2 尿酸氧化酶作用途徑[16]Fig.2 Mechanism of uric acid oxidase[16]

3.2 尿酸氧化酶的臨床試驗(yàn)

Goldman等[17]就52名罹患淋巴瘤或白血病的有高風(fēng)險(xiǎn)TLS的患兒進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，這也是最早的研究尿酸氧化酶與別嘌呤醇作用效果差異的隨機(jī)對照試驗(yàn)，在后續(xù)的研究分析中舉足輕重。實(shí)驗(yàn)組與對照組的給藥方式分別為拉布立酶0.2 mg/kg 每日1次給藥，共5～7 d；別嘌呤醇300 mg/m2每日1次給藥或10 mg/kg每8 h 1次給藥，比較了起始尿酸濃度大于8 mg/dL的患者在第一次給藥后24 h內(nèi)尿酸變化，發(fā)現(xiàn)單次靜脈注射拉布立酶與口服標(biāo)準(zhǔn)劑量別嘌呤醇在尿酸的降低程度上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組第一次給藥4 h后血漿尿酸濃度降低了86%，而別嘌呤醇僅降低了12% (P<0.000 1)。且實(shí)驗(yàn)組在4 h內(nèi)尿酸濃度均低于8 mg/dL，而對照組在4 h內(nèi)尿酸濃度均高于8 mg/dL，該研究有力地證明了尿酸氧化酶-拉布立酶在治療高尿酸血癥方面的卓越效果并且為后來的眾多臨床對照試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。Cheuk等[18]的系統(tǒng)綜述Meta分析與Cairo等[19]的回顧性隊(duì)列研究都肯定了尿酸氧化酶的有效性。

基于Goldman等[17]的研究，學(xué)者們對尿酸氧化酶的用量用法、有效性、經(jīng)濟(jì)成本等方面展開了討論，Kikuchi等[20]比較了30例有高風(fēng)險(xiǎn)TLS的兒童血液腫瘤患者應(yīng)用0.2 mg/kg與0.15 mg/kg的拉布立酶降低血尿酸的效果，比較了首劑后4 h與用藥5 d后24 h的血尿酸濃度，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了低劑量方案的有效可行性。Syrimi等[21]提出單次使用尿酸氧化酶即可有效降低尿酸濃度。Yu等[22]對4項(xiàng)兒童研究進(jìn)行Meta分析，探究尿酸氧化酶治療兒童TLS的單次給藥劑量，表明1.5 mg和0.15 mg/kg的尿酸氧化酶能有效治療兒童TLS。這些研究均證明了尿酸氧化酶低劑量、短療程治療的可行性和有效性且尿酸氧化酶不需要對腎損害患者進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，也不干擾細(xì)胞色素P450的活性[23]。

在筆者單位，一些在化療初期發(fā)生TLS的高腫瘤負(fù)荷的患兒，也初步嘗試應(yīng)用尿酸氧化酶，就臨床效果而言，單次單劑量1.5 mg的尿酸氧化酶靜脈應(yīng)用，對血尿酸的降低作用十分顯著，一部分患兒在用藥后血尿酸濃度甚至可下降至0，對于那些尿酸起始值較高的患兒，在首劑應(yīng)用24 h后再次追加一劑1.5 mg尿酸氧化酶，基本可控制血尿酸濃度在正常值范圍內(nèi)。近些年，我國應(yīng)用大腸桿菌表達(dá)，經(jīng)發(fā)酵純化制備出高純度尿酸氧化酶，并在筆者單位開展了治療及預(yù)防兒童高腫瘤負(fù)荷患者急性高尿酸血癥的I期臨床試驗(yàn)，對藥效動力學(xué)進(jìn)行研究，初步結(jié)果顯示國產(chǎn)尿酸氧化酶與拉布立酶的效果大致相同，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供了重要依據(jù)。

4 高尿酸血癥患兒的綜合管理

雖然越來越多的研究[19，24]證實(shí)了尿酸氧化酶較傳統(tǒng)藥物別嘌呤醇能明顯的降低血尿酸濃度，在整體的經(jīng)濟(jì)成本上也更勝一籌。但同時需要注意的是，一些研究[17，25-27]指出尿酸氧化酶與傳統(tǒng)藥物在降低急性腎損傷事件的發(fā)生率及TLS的發(fā)病率方面無明顯差異，對這一問題，Cheuk等[18]對其進(jìn)行過粗略計(jì)算，假設(shè)TLS的病死率為0.9%，尿酸氧化酶可減少50%的病死率，那么需要223人才會產(chǎn)生1人的差異，如要獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則需要的樣本量為856人。除去樣本量的因素，還應(yīng)意識到TLS的管理是多方面的，僅對高尿酸血癥進(jìn)行干預(yù)可能會忽略其他可造成急性腎損傷的因素，可能會弱化降低TLS的發(fā)生率與病死率的作用。有研究[28]表明血液透析在快速降低尿酸濃度方面也非常有效。當(dāng)血清尿酸濃度低于10 mg/dL時，血液透析對急性尿酸性腎病引起的少尿作用顯著，而腹膜透析在降低尿酸濃度方面的效率較低。故應(yīng)在化療開始前或化療開始時盡快對TLS的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級，對于中、高風(fēng)險(xiǎn)患者密切監(jiān)測積極干預(yù)，注意充分水化，保持穩(wěn)定尿量，對難以糾正的電解質(zhì)紊亂與高尿酸血癥采取腎替代治療，對排除6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的高尿酸血癥患者可應(yīng)用尿酸氧化酶，時刻警惕急性腎損傷事件的發(fā)生。對TLS進(jìn)行綜合管理，方能為兒童血液腫瘤患者的治療保駕護(hù)航。