周 鑫，陸俊峰，溫 泉

(六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，中國(guó)18歲以上的人群中,糖尿病患病率達(dá)10.9%[1]。其中30%～40%患者會(huì)發(fā)生DN，是造成終末期腎病的重要原因，僅次于各種腎小球腎炎。DN主要臨床特征為尿白蛋白排泄率逐年增加，常發(fā)展至臨床蛋白尿，腎小球過(guò)濾功能漸進(jìn)性受損[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DN主要以控制血糖、血壓、血脂等為基礎(chǔ)，中醫(yī)藥可延緩DN病情進(jìn)展。本研究采用益氣補(bǔ)腎化瘀方治療DN，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。DN診斷按照國(guó)際通用的Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[4]：早期腎病，有微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)持續(xù)在20～200 μg/min(24 h內(nèi)30～300 mg)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》[5]診斷為氣陰虧虛夾瘀證。主癥：尿濁，咽干口燥，倦怠懶言，腰膝酸痛；次癥：五心煩熱，口渴喜飲，心悸不寧，尿頻尿多，肌膚甲錯(cuò)；舌脈：舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔少，脈細(xì)數(shù)或細(xì)澀。以上主癥3項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)次癥2項(xiàng)，舌脈1項(xiàng)者，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡30～70歲；②符合早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣陰虧虛夾瘀證；③患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因引起的蛋白尿。②精神病患者，合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患者發(fā)生腎衰竭(氮質(zhì)血癥期、尿毒癥期)。③妊娠、計(jì)劃妊娠或哺乳期婦女。④有藥物過(guò)敏史者。⑤近6個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床研究者。⑥近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物或除纈沙坦以外的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物者。⑦近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染者。

1.4 一般資料 64例患者均為2017年3月至2018年3月六安市中醫(yī)院糖尿病科門診及住院部確診的早期2型DN患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。其中對(duì)照組32例，男20例，女12例，平均年齡(53.41±4.54)歲，糖尿病病程(8.88±2.41)年；治療組32例，男15例，女17例，平均年齡(55.56±5.61)歲，糖尿病病程(10.08±2.63)年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=1.576，P=0.209；年齡：t=-1.691，P=0.096；病程：t=-1.886，P=0.064)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎(chǔ)治療 控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂，低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食等。

2.1.2 對(duì)照組 口服纈沙坦(華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20030638)，每次80 mg，每日1次。

2.1.3 治療組 在對(duì)照組方案基礎(chǔ)上，服用益氣補(bǔ)腎化瘀方顆粒劑(四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)，藥物組成為黃芪、生地黃各20 g，黨參、芡實(shí)、茯苓、山藥、山茱萸、丹參各10 g，大黃6 g，水蛭3 g)，每日1劑，早晚各服用1次。療程為12周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn) 在治療前、治療12周后分別記錄患者癥狀、舌苔、脈象。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)，按照正常、輕度、中度、重度分級(jí)，主癥(尿濁，咽干口燥，倦怠懶言，腰膝酸痛)分別計(jì)0、2、4、6分，次癥(五心煩熱，口渴喜飲，心悸不寧，肌膚甲錯(cuò)，尿頻尿多)分別計(jì)0、1、2、3分，舌象(舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔少)、脈象(脈細(xì)數(shù)或細(xì)澀)各計(jì)1分。見表1。

表1 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)

2.2.2 血糖、血壓、尿白蛋白檢測(cè) 治療前、治療12周后，分別檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial plasma glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、UAER、24 h尿蛋白定量(24-hour urine protein, 24hUP)、尿白蛋白與尿肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)。

2.2.3 安全性指標(biāo) 治療前、治療12周后，分別檢查心電圖，血、大便常規(guī)，肝、腎功能。以上指標(biāo)中的UACR由合肥艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)，其余指標(biāo)由六安市中醫(yī)院檢驗(yàn)室檢測(cè)。

2.3 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，采用尼莫地平法計(jì)算中醫(yī)證候積分減少率。中醫(yī)證候積分減少率=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。顯效：中醫(yī)證候積分減少率≥70%，UAER或24hUP或UACR降低50%以上，癥狀、體征明顯緩解或改善；有效：中醫(yī)證候積分減少率≥30%，且<70%，UAER或24hUP或UACR降低30%以上，癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)；無(wú)效：中醫(yī)證候積分減少率<30%，UAER或24hUP或UACR降低30%以下，癥狀、體征均無(wú)改善。

3 結(jié)果

3.1 兩組臨床療效比較 治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較，治療組治療后中醫(yī)證候積分顯著下降(P<0.05)，對(duì)照組治療后中醫(yī)證候積分的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后中醫(yī)證候積分降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床療效比較

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.3 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c比較 與治療前比較，兩組患者治療后FPG均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者治療后2hPG、HbA1c水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后FPG降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

3.4 兩組治療前后SBP、DBP比較 與治療前相比，兩組治療后SBP降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后DBP變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前后SBP差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3.5 兩組治療前后UAER、24hUP、UACR比較 兩組治療前UAER、24hUP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前UACR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組治療后UAER、24hUP、UACR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者治療前后UAER、24hUP、UACR差值顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表4 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表5 兩組治療前后SBP、DBP水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表6 兩組治療前后UAER、24hUP、UACR比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 討論

DN在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無(wú)確切病名記載，歷代醫(yī)家認(rèn)為其歸屬于“腎消”“水腫”“尿濁”“關(guān)格”等范疇。消渴病情纏綿，遷延不愈，久則損及腎臟，而致腎消。其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)多為血瘀、痰濕、濁毒。消渴病陰虛燥熱，陰津虧耗無(wú)以載氣，日久津傷及氣，致氣陰兩虛，而見倦怠乏力、咽干口燥、五心煩熱等臨床表現(xiàn)。腎虛失于封藏，脾虛固攝失調(diào)，致精微流失，則見尿頻、尿多；腰為腎之府，腎精虧少，瘀血留滯腎絡(luò)，則見腰痛；氣虛則無(wú)力行津行血，血行遲緩，停滯而致血瘀，瘀阻于腎，腎失開合，則見尿濁；瘀滯礙于腎絡(luò)，精氣難以循行于正道，停滯而外泄，亦可致精微從小便漏下，形成蛋白尿。精血同源，蛋白是血中之精粹，持久漏出，混雜于尿中，離經(jīng)之血，是為瘀血，非活血祛瘀難以奏效。

益氣補(bǔ)腎化瘀方是以參芪地黃湯為基本方，由黃芪、黨參、生地黃、山茱萸、山藥、芡實(shí)、茯苓、大黃、丹參、水蛭組成。方中黃芪、黨參、生地黃、山茱萸補(bǔ)氣健脾，滋補(bǔ)肝腎；山藥、芡實(shí)脾腎兩補(bǔ)，固精縮尿，減少尿蛋白排出，緩解尿頻、尿多；茯苓甘淡，利水而不傷陰；大黃解毒泄?jié)?，通腑利小便，助黃芪鼓舞腎氣、升清降濁。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可通過(guò)調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)抑制腎小管上皮細(xì)胞分化，而延緩腎間質(zhì)纖維化，逆轉(zhuǎn)病理改變[7]，降低尿蛋白水平[8]。大黃通便，加快體內(nèi)氮質(zhì)代謝產(chǎn)物的排泄，抑制炎癥細(xì)胞因子生成[9]，降低腎小球高濾過(guò)，早期運(yùn)用大黃對(duì)防止DN進(jìn)展有重要意義。丹參、水蛭活血化瘀，使瘀血得祛，腎絡(luò)得通。丹參抑制局部炎癥反應(yīng)，降低血液黏度，促進(jìn)纖維蛋白溶解，防止腎臟長(zhǎng)期纖維化[10]。有研究顯示其主要有效成分丹參酮ⅡA具有抗氧化的作用，能夠降低氮質(zhì)血癥，改善腎臟血液循環(huán)[11]。水蛭可改善不同時(shí)期DN患者的血液流變性及減少尿白蛋白排泄，促進(jìn)血液循環(huán)[12]，延緩腎損害。

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多因素和多途徑協(xié)同作用，包括高血糖及糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、腎血流動(dòng)力學(xué)變化、氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]、炎癥反應(yīng)等。其中高血糖是DN發(fā)病的主導(dǎo)因素。高血糖狀態(tài)下，腎內(nèi)局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異?；钴S，血管緊張素Ⅱ能通過(guò)升高腎內(nèi)跨膜壓、降低基底膜濾過(guò)屏障負(fù)電荷和增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性等導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生。纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠降低蛋白尿[14]，保護(hù)腎功能，延緩病程進(jìn)展，廣泛應(yīng)用于DN治療。

早期DN以出現(xiàn)微量蛋白尿?yàn)橹饕攸c(diǎn)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低或正常，病理特點(diǎn)是腎小球系膜基質(zhì)增寬及腎小球基底膜增厚[15]。蛋白尿既是DN的臨床表現(xiàn)，亦是促進(jìn)腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)生蛋白尿的病理基礎(chǔ)是腎小球過(guò)濾屏障結(jié)構(gòu)或功能異常。一方面，高血糖可能通過(guò)與足細(xì)胞表面的CD74和巨噬細(xì)胞移動(dòng)因子而損傷足細(xì)胞[16]，導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生；另一方面，血流力學(xué)改變導(dǎo)致腎小球機(jī)械牽拉引起內(nèi)皮和上皮細(xì)胞受損，又進(jìn)一步為細(xì)胞外基質(zhì)的累積增加來(lái)源，破壞正常的濾過(guò)屏障，蛋白濾過(guò)增加。UAER、24hUP 、UACR是DN早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)，對(duì)防治DN起著關(guān)鍵性作用。

本研究結(jié)果顯示，益氣補(bǔ)腎化瘀方可提高早期DN患者的臨床療效，減少尿蛋白，延緩病情進(jìn)展。