胡鑫明 古軍 車憲平 趙光堂 鄧康俐 胡志全

與其他評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)相比，實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)能客觀地描述治療過程中實(shí)體腫瘤大小的變化，常作為臨床試驗(yàn)中療效評(píng)估的重要方法，得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]。為進(jìn)一步規(guī)范、優(yōu)化腫瘤療效的評(píng)估，2009年對(duì)RECIST 1.1指南進(jìn)行了修訂[3]。RECIST 1.1更新的內(nèi)容包括：總目標(biāo)病灶及單個(gè)器官目標(biāo)病灶數(shù)量減少；在目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和中加入了淋巴結(jié)短軸的測(cè)量。目標(biāo)病灶直徑增長(zhǎng)5 mm，或長(zhǎng)徑總和由最低值增加20%，或PET檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶，均考慮疾病進(jìn)展[3-4]。通常，RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效反應(yīng)的評(píng)估結(jié)果高度一致，多個(gè)報(bào)道已經(jīng)證實(shí)RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃腸間質(zhì)瘤的療效反應(yīng)具一致性[5-9]，但其對(duì)于腎細(xì)胞癌靶向治療的療效評(píng)估報(bào)道極少，故RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估差異需進(jìn)一步研究[10]。相關(guān)報(bào)道已證實(shí)，使用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)晚期腎細(xì)胞癌VEGF靶向治療的療效進(jìn)行評(píng)估，反應(yīng)率為10%～40%，能客觀地評(píng)估實(shí)體瘤在療程中的反應(yīng)[11]。本文分析比較了RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎細(xì)胞癌VEGF靶向治療療效的差異和一致性，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

本研究為回顧性分析，納入研究對(duì)象為海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2012年1月至2017年1月收治的41例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，所有患者均接受VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼/舒尼替尼)2～3個(gè)療程的治療及CT隨訪。41例患者中，男23例、女18例，26例(63%)病理診斷明確為腎透明細(xì)胞癌，12例(29%)為乳頭狀腎細(xì)胞癌，2例為嫌色細(xì)胞癌，1例為腎透明細(xì)胞癌合并肉瘤樣變?；颊叩闹形荒挲g為61.1歲。患者按照擬定的標(biāo)準(zhǔn)服用藥物，接受檢查和治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)或患者要求出組。每個(gè)治療周期后均行影像學(xué)檢查。41例患者均接受RECIST 1.0和1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

二、儀器和方法

患者的目標(biāo)病灶是根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，在同一機(jī)構(gòu)接受VEGF靶向治療前后行CT平掃或增強(qiáng)掃描確定。腫瘤的隨訪監(jiān)測(cè)使用64排CT(通用電氣公司)和16排CT(飛利浦公司)。臨床試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)化成像參數(shù)[2]：64排螺旋CT：0.5 mm準(zhǔn)徑，120 kvp，150～650 mA，電子調(diào)制噪音指數(shù)為7.5 HU，掃描機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s，每輪旋轉(zhuǎn)速度為0.8 s；16排CT：2.5 mm準(zhǔn)徑，120 kvp，223 mA，掃描機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s，每輪旋轉(zhuǎn)速度為0.75 s。75～100 ml(基于估算的腎小球?yàn)V過率)碘普羅胺(優(yōu)維顯80，300 mg/ml，拜耳制藥公司)在無過敏及腎小球?yàn)V過率滿足的情況下，以2～3 ml/s的速度自動(dòng)注射。胸部CT掃描64排掃描延遲65 s，腹部掃描延遲24 s。按照標(biāo)準(zhǔn)64排CT矢狀面、冠狀面重建(5 mm厚度、5 mm層隔)。圖像的測(cè)量及評(píng)估參照PACS系統(tǒng)(東軟軟件股份有限公司)。

腫瘤的測(cè)量由1位具高級(jí)職稱的放射科醫(yī)師進(jìn)行，對(duì)于VEGF靶向治療，其在使用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量基線和隨訪研究方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，每個(gè)隨訪研究均使用RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行反應(yīng)評(píng)估[2]。影像學(xué)隨訪研究包括目標(biāo)病灶的評(píng)估和測(cè)量，也包括一些非目標(biāo)病灶，如腦部MRI、FDG PET/CT和骨掃描的影像學(xué)報(bào)告，根據(jù)是否存在新的病灶判斷疾病的進(jìn)展情況。根據(jù)RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)腫瘤進(jìn)行測(cè)量，記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的反應(yīng)評(píng)估[3,11]。記錄目標(biāo)病灶的數(shù)量、目標(biāo)病灶直徑總和百分比的變化、非目標(biāo)病灶的描述、是否存在新病灶及疾病進(jìn)展時(shí)間[2-3,11]。

三、腫瘤CT形態(tài)學(xué)評(píng)估

在整個(gè)治療過程中，所有目標(biāo)病灶都存在形態(tài)學(xué)的改變。腫瘤形態(tài)學(xué)的改變包括：腫瘤中央?yún)^(qū)改變，如腫塊中央?yún)^(qū)大片壞死或瘤體中央?yún)^(qū)明顯增大，或腫瘤的低密度病灶出現(xiàn)新的增強(qiáng)，及影像學(xué)、腫瘤的大小和結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)的改變[2,6]。在低密度病灶出現(xiàn)新的增強(qiáng)，包括先前的低密度淋巴結(jié)和肝目標(biāo)病灶出現(xiàn)新的固體邊緣強(qiáng)化，肝臟結(jié)節(jié)由半固定轉(zhuǎn)化為固體(圖1)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,根據(jù)RECIST 1.0和1.1標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)目標(biāo)病灶的數(shù)量、基線及長(zhǎng)徑總和進(jìn)行對(duì)比，使用威爾科克森符號(hào)秩次檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)影像學(xué)隨訪，長(zhǎng)徑總和百分比變化的測(cè)量值采用加權(quán)Kappa進(jìn)行驗(yàn)證，即RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下療效評(píng)估的一致性[11]。一致性極差(k<0)，較差(k=0～0.20)，一般(k=0.21～0.40)，中度(k=0.41～0.60)，高度(k=0.61～0.80)，一致性極好(k>0.80)[3]。

結(jié) 果

一、目標(biāo)病灶的數(shù)量

根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶的數(shù)量為0～5個(gè)，明顯小于RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的目標(biāo)病灶的數(shù)量(P<0.000 1)(圖2)。

A:肝目標(biāo)病灶出現(xiàn)新的固體邊緣強(qiáng)化;B:肝臟結(jié)節(jié)由半固定轉(zhuǎn)化為固體圖1 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受2個(gè)周期治療后的影像變化

圖2 RECIST 1.1與RECIST 1.0對(duì)目標(biāo)病灶數(shù)目的評(píng)估比較

二、療效的評(píng)估

RECIST 1.1評(píng)估基線的長(zhǎng)徑總和明顯小于RECIST 1.0 (P<0.000 1)，本研究中無患者達(dá)到完全緩解，31例患者RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量值下降。在第一次影像學(xué)隨訪中，41例患者經(jīng)RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，10%的腫瘤出現(xiàn)縮小。療效的評(píng)估主要是根據(jù)隨訪長(zhǎng)徑總和百分比的變化，RECIST 1.0與RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效存在高度一致性 (k=0.756)。見表1。

表1 RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)估的一致性檢驗(yàn)

注：PR-部分緩解；SD-疾病穩(wěn)定；PD-疾病進(jìn)展

討 論

研究顯示，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估VEGF靶向治療腎細(xì)胞癌患者的療效結(jié)果具有高度一致性，但當(dāng)單個(gè)器官存在2個(gè)以上目標(biāo)病灶時(shí)，使用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的目標(biāo)病灶數(shù)明顯減少[3]。另一個(gè)導(dǎo)致目標(biāo)病灶減少的主要原因是淋巴結(jié)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)將短軸直徑大于15 mm的淋巴結(jié)納入可測(cè)量的目標(biāo)病灶，而RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于淋巴結(jié)沒有明確規(guī)定，這對(duì)于入組臨床試驗(yàn)的患者，特別是出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移者,明顯受限[5]。這也是導(dǎo)致RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下基線測(cè)量值明顯下降的原因。腎細(xì)胞癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，通常先出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，依據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，由于淋巴結(jié)未作為目標(biāo)病灶，沒有可測(cè)量的目標(biāo)病灶，這會(huì)影響此類患者繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)[3]。故RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)將淋巴結(jié)納入評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是非常必要的[12]。對(duì)于目標(biāo)病灶較少者可參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。此外，使用特定藥物系統(tǒng)性治療的腎細(xì)胞癌患者與其他腫瘤患者的研究結(jié)果也相符[12]。因此，在RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎細(xì)胞癌客觀反應(yīng)率低的情況下，建議使用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)于研究端點(diǎn)[11]。

在接受治療的過程中，少數(shù)患者先前的目標(biāo)病灶會(huì)出現(xiàn)新的病灶或進(jìn)展。如新的增大低密度淋巴結(jié)、肝臟或肺部半固體結(jié)節(jié)發(fā)展成固體伴強(qiáng)化[8]。對(duì)于實(shí)體瘤物態(tài)的變化，在RECIST標(biāo)準(zhǔn)下無法行有效評(píng)估。有文獻(xiàn)報(bào)道在RECIST評(píng)估疾病進(jìn)展后給予索拉非尼治療也能起到一定療效，相較于接受治療前，治療后的腫瘤生長(zhǎng)速率出現(xiàn)降低[11-12]。大部分接受索拉非尼治療的患者在終止治療后腫瘤生長(zhǎng)速率出現(xiàn)增高[12-13]。

本研究的局限性在于：其為回顧性研究，病例數(shù)相對(duì)較少，且為單中心多種靶向藥物治療；病灶的影像學(xué)評(píng)估僅由一位影像學(xué)醫(yī)師完成，測(cè)量時(shí)容易產(chǎn)生誤差；由于費(fèi)用問題,本研究很少有腎細(xì)胞癌患者在治療過程中接受PET/CT檢查，限制了對(duì)該技術(shù)的評(píng)估，以及對(duì)RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)潛在差異的評(píng)估[5,7-8,14]。

總之，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估VEGF靶向治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的療效，2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)總體上是高度一致的[2-3,11]。由于RECIST 1.0與1.1療效評(píng)估上的一致性，而RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)所需的目標(biāo)病灶測(cè)量值更少，可以節(jié)省在測(cè)量時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間[3]。根據(jù)RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間無差異[15-16]。將腫瘤形態(tài)學(xué)變化與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合的評(píng)估，目前其臨床意義還沒有明確，尚需要進(jìn)一步研究完善。