姜 輝，李家臣，黃亞琳

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者較為常見的并發(fā)癥，是糖尿病血糖控制不佳，視網(wǎng)膜血管出現(xiàn)病變，也是導(dǎo)致患者最終失明的主要原因[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變病理表現(xiàn)為視網(wǎng)膜新生血管大量形成，發(fā)展越嚴重會導(dǎo)致患者新生毛細血管破裂，血液直接進入玻璃體腔，導(dǎo)致玻璃體出現(xiàn)積血，纖維增殖膜出現(xiàn)收縮，使視網(wǎng)膜被牽拉脫離[2-3]。目前臨床上對于DR的常規(guī)治療方案是采用藥物、手術(shù)等干預(yù)，但單一治療方案臨床效果均欠佳，不能完全抑制疾病發(fā)展[4]。玻璃體切割術(shù)是眼科常用的治療DR的手術(shù)方案，可有效去除玻璃體內(nèi)積血，改善視網(wǎng)膜牽拉受力作用，利于患者視網(wǎng)膜復(fù)位，恢復(fù)視力[5]。但該手術(shù)方案，只能解除積血問題，并不能從源頭改善新生血管形成。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種病因復(fù)雜，對視功能和眼球結(jié)構(gòu)破壞嚴重的繼發(fā)性青光眼，常規(guī)的抗青光眼藥物和手術(shù)治療效果均不佳[5]。雷珠單抗是一種可抑制新生視網(wǎng)膜血管的藥物，對DR有一定臨床意義[6]。本試驗就以我院眼科收治的198例糖尿病視網(wǎng)膜病變合并新生血管性青光眼患者的臨床資料進行回顧性研究，探究其臨床療效。具體分析如下。

組別眼數(shù)手術(shù)時間(min)新生血管出血次數(shù)(次)電凝次數(shù)(次)觀察組103103.41±10.820.59±0.180.67±0.28對照組95121.30±11.211.35±0.221.63±0.31t11.42426.68922.894P<0.001<0.001<0.001

注：觀察組：術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療；對照組：單純采用玻璃體切割術(shù)治療。

1對象和方法

1.1對象選取2016-01/2018-02我院眼科收治的198例糖尿病視網(wǎng)膜病變合并新生血管性青光眼患者作為研究對象。根據(jù)患者治療方案不同分為觀察組(103例103眼)和對照組(95例95眼)，觀察組患者采用術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療，對照組單純采用玻璃體切割術(shù)治療。觀察組：男53例，女50例；年齡50～76(平均56.7±6.4)歲；糖尿病病史5～16(平均10.9±2.8)a；青光眼分期：Ⅰ期58例，Ⅱ期45例。對照組：男46例，女49例；年齡51～78(平均57.3±6.6)歲；糖尿病病史6～15(平均11.2±2.6)a；青光眼分期：Ⅰ期52例，Ⅱ期43例。兩組患者年齡、性別、糖尿病病史、青光眼分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過。

1.1.1納入標準(1)患者均符合第八版《內(nèi)科學(xué)》[7]糖尿病視網(wǎng)膜病變合并新生血管性青光眼的診斷標準；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變處于Ⅳ～Ⅴ期；(3)青光眼分期處于Ⅰ～Ⅱ期；NVG分期[6]：Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或前房角紅變，但不危及濾過功能，眼壓正常；Ⅱ期(開角型青光眼期)：前房角無關(guān)閉，但新生血管形成并伸入小梁網(wǎng)，房水外流受阻，眼壓升高；Ⅲ期(閉角型青光眼期)新生血管收縮，前房角粘連，關(guān)閉，眼壓急劇升高；(4)患者為雙眼發(fā)病，取病變較重眼入組研究，如雙眼程度一致，統(tǒng)一取右眼為研究對象；(5)患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標準(1)患者有眼部外傷史；(2)患者已有視網(wǎng)膜脫離；(3)患者伴有晶狀體混濁；(4)患者為高度近視；(5)患者眼睛出現(xiàn)感染；(6)患者伴有其他的血液系統(tǒng)疾??；(7)患者伴有嚴重的甲狀腺功能亢進。

1.2方法所有患者均為同一術(shù)者實施手術(shù)。對照組患者術(shù)前不注射雷珠單抗治療，直接采取玻璃體切割術(shù)，使用0.02g/mL利多卡因(國藥準字H37022147)和7.5g/L布比卡因(國藥準字H20020570)按照1∶1混合后對眼球進行麻醉，待麻醉起效后進行標準三通道玻璃體切除，清除眼球內(nèi)積血，剝離視網(wǎng)膜前增殖膜，全視網(wǎng)膜光凝，手術(shù)完畢后填充硅油。觀察組患者采用雷珠單抗(注冊證號S20140003)進行預(yù)處理，在注射前3d采用5g/L左氧氟沙星滴眼液(國藥準字J20100046)，4次/d，持續(xù)到注射當天，再采用鹽酸丙美卡因滴眼液(注冊證號H20160133)進行表面麻醉，沖洗結(jié)膜囊，在角膜緣后約4mm進針注入10mg/mL雷珠單抗0.05mL，在注射后1h嚴格控制眼壓穩(wěn)定，并在1wk后進行玻璃體切割術(shù)。兩組患者術(shù)后均使用可吸收線進行縫合，并給予妥布霉素地塞米松眼膏(3.5g/支，批準文號H20140737)進行涂眼。

Ⅱ期手術(shù)：玻璃體切割術(shù)后10～15d，待虹膜新生血管基本消退，前房炎癥反應(yīng)明顯減輕后行Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)。術(shù)中采用球后阻滯麻醉，在顳上象限做以穹窿為基底的結(jié)膜瓣，將引流盤固定于角膜緣后9～10mm處淺層鞏膜上，將AGV引流管修剪到合適長度后插入前房，固定于淺層鞏膜上，縫合后妥布霉素地塞米松眼藥膏包眼，術(shù)后妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d，復(fù)方托吡卡胺滴眼液2次/d滴眼，1～2wk。

觀察指標：兩組患者玻璃體切割手術(shù)時間，玻璃體切割手術(shù)中出血次數(shù)、電凝次數(shù)。檢測兩組患者術(shù)前以及玻璃體切割手術(shù)后1wk，Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)后1mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)情況、采用Goldmann測量眼內(nèi)壓變化情況。采用光相干斷層掃描測定Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)后1mo黃斑中心凹厚度值。玻璃體開始手術(shù)前、Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)開始前房水中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，在患者開眼瞼后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，在角膜緣穿刺進入抽取0.1mL房水、在-70℃冰箱中保存，采用ELISA檢測VEGF水平，操作按照試劑盒說明書操作。

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)一般情況比較觀察組患者的玻璃體切割手術(shù)時間、玻璃體切割手術(shù)中新生血管出血次數(shù)、電凝次數(shù)均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

2.2兩組患者BCVA比較兩組患者手術(shù)前后BCVA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=19.736，F(xiàn)時間=939.645，均P<0.001)。兩組患者術(shù)前BCVA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者在術(shù)后1wk，1mo BCVA值均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

組別眼數(shù)術(shù)前玻璃體切割手術(shù)術(shù)后1wkⅡ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)術(shù)后1mo觀察組1031.86±0.590.43±0.120.45±0.13對照組951.84±0.620.58±0.150.59±0.16 t0.2327.7986.779P0.816<0.001<0.001

注：觀察組：術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療；對照組：單純采用玻璃體切割術(shù)治療。

組別眼數(shù)術(shù)前玻璃體切割手術(shù)術(shù)后1wkⅡ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)術(shù)后1mo觀察組10346.8±5.116.8±3.114.1±2.1對照組9547.1±5.319.2±3.516.1±2.9 t0.4055.1155.589P0.685<0.001<0.001

注：觀察組：術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療；對照組：單純采用玻璃體切割術(shù)治療。

組別眼數(shù)VEGF(pg/mL)玻璃體切割手術(shù)術(shù)前Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)前Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術(shù)后1mo視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度值(μm)觀察組103350.1±56.4115.8±22.4262.2±35.4對照組95348.4±55.3141.3±26.4289.3±37.6 χ20.2137.3465.223P0.830<0.001<0.001

注：觀察組：術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療；對照組：單純采用玻璃體切割術(shù)治療。

表5 兩組患者并發(fā)癥比較眼(%)

組別眼數(shù)玻璃體出血一過性眼壓升高視網(wǎng)膜脫離合計觀察組1033(2.9)8(7.8)011(10.7)對照組955(5.3)19(20.0)3(3.2)27(28.4)

注：觀察組：術(shù)前注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療；對照組：單純采用玻璃體切割術(shù)治療。

2.3兩組患者眼壓測定比較兩組患者手術(shù)前后眼壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=35.989，F(xiàn)時間=2081.013，均P<0.001)。兩組患者術(shù)前眼壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者在術(shù)后1wk，1mo眼壓均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

2.4兩組患者VEGF和視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度值比較兩組患者術(shù)前VEGF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，引流閥植入術(shù)前VEGF和引流閥植入術(shù)后1mo視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度值均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表4。

2.5兩組患者并發(fā)癥比較觀察組患者總并發(fā)癥發(fā)生率10.7%，顯著低于對照組總并發(fā)癥發(fā)生率28.4%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.030，P=0.002)，見表5。

3討論

玻璃體切割術(shù)是目前對糖尿病視網(wǎng)膜病變常用的治療方案，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，眼部視網(wǎng)膜新生血管本身通透性較大，容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫，因此單純采用玻璃體切割術(shù)可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管破裂出血，使手術(shù)視野不清，手術(shù)操作不便，清除不徹底等缺點[8-10]。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮生長因子，具有增加血管通透性、增殖和血管形成的功能，近年來已有研究表明糖尿病視網(wǎng)膜病變與VEGF密切相關(guān)[11-12]。VEGF是眼內(nèi)新生血管的刺激因子，當視網(wǎng)膜出現(xiàn)缺血，機體應(yīng)激性出現(xiàn)VEGF的高表達，房水中的VEGF會顯著升高，在虹膜、前房角等位置大量出現(xiàn)新生血管，并且能夠一定程度上破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致出現(xiàn)新生血管性青光眼[13-14]。糖尿病視網(wǎng)膜病變合并新生血管性青光眼單純采用玻璃體切割術(shù)手術(shù)難度較大。

NVG是一種與新生血管形成有關(guān)的青光眼，對眼球和視功能破壞嚴重，常常繼發(fā)于全身或眼部的嚴重缺血性視網(wǎng)膜疾病，主要臨床表現(xiàn)為虹膜和前房角新生血管膜形成，眼壓顯著升高，同時伴有明顯的眼部充血、角膜水腫等癥狀。雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，主要作用是靶向抑制人VEGF，并且親和力較高，使VEGF無法與其受體結(jié)合，阻礙新生血管的生成，并降低血管通透性[15-16]。本試驗研究發(fā)現(xiàn)玻璃體切割術(shù)中觀察組患者的手術(shù)時間、新生血管出血次數(shù)、電凝次數(shù)均顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，表明術(shù)前采用雷珠單抗進行預(yù)處理，對新生血管有一定抑制作用，視網(wǎng)膜水腫緩解，進行手術(shù)時視野清晰便于操作，牽拉時不易出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫落，可顯著降低手術(shù)難度，減少手術(shù)時間、新生血管出血次數(shù)以及電凝次數(shù)。同時本研究結(jié)果顯示，Ⅱ期手術(shù)前房水中VEGF顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，分析原因在于觀察組術(shù)前采用雷珠單抗進行預(yù)處理，通過手術(shù)可將房水中VEGF進行清除，并破壞新生血管支架，雷珠單抗具有抑制VEGF的作用，術(shù)后可顯著減少新生血管的產(chǎn)生，通透性降低，使房水中VEGF減少，有利于阻礙患者病情進展。本文創(chuàng)新點在于先進行玻璃體切割術(shù)控制原發(fā)病，Ⅱ期行引流閥植入，使Ⅱ期手術(shù)效果更好。通過對患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在術(shù)后1wk，1mo BCVA、眼壓、視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度值以及并發(fā)癥均顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，以上結(jié)果均表明術(shù)前使用雷珠單抗進行預(yù)處理，可使VEGF合成、分泌減少，在一定程度上緩解視網(wǎng)膜水腫，使視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度值下降，同時能夠使手術(shù)視野清晰，降低手術(shù)難度，使術(shù)后并發(fā)癥顯著減少，新生血管減少，虹膜、房角血管萎縮，使房內(nèi)壓出現(xiàn)下降，視力矯正較好。Brown等[16]指出,雷珠單抗能抑制眼底新生血管形成,在改善黃斑水腫、提高視力水平方面具有積極意義，與本研究結(jié)果一致。宋莉等[17]采用雷珠單抗輔助PPV治療PDR,發(fā)現(xiàn)術(shù)后70%患者視力提高,且隨訪期間未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。章暉等[18]以174例PDR患者作為對象,均行23G PPV治療,注射雷珠單抗組醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于未注射雷珠單抗組，均與本文研究結(jié)果一致。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變合并新生血管性青光眼的臨床效果顯著，抑制VEGF的合成、分泌，減少新生血管的產(chǎn)生，術(shù)后并發(fā)癥顯著降低，視力恢復(fù)良好。本文不足之處是隨訪時間過短，樣本量不足，后期將繼續(xù)進行隨訪，擴大樣本量，多中心合作，為臨床治療提供更多的指導(dǎo)。