PVAT免疫微環(huán)境與血管疾?、?/h1>
2019-06-10 01:10:30李育林趙明升張利寧
中國免疫學(xué)雜志 2019年9期
李育林 趙明升 張利寧
(山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系,濟(jì)南250012)
脂肪組織不僅分布于皮下和內(nèi)臟器官周圍，也存在于血管周圍。除腦血管外，全身的各處血管，特別是冠狀動脈和主動脈，都被血管周圍脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)所包被[1]。PVAT貼近血管外膜層，占全身脂肪總量的3%左右，主要由脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、干細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞等構(gòu)成[2]。在正常情況下，PVAT不僅對血管起機(jī)械支撐作用，還能釋放多種細(xì)胞因子和脂肪因子用以維持血管張力和調(diào)節(jié)血管功能。早在2005年，發(fā)表于《Lancet》上的一篇文章就指出，PVAT是聯(lián)系內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗以及血管疾病的重要樞紐，在肥胖相關(guān)疾病中起到重要作用[3]。近年來，由于PVAT所處部位的特殊性，它的免疫微環(huán)境紊亂在血管疾病中的作用正越來越得到關(guān)注。
現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，在一些心血管疾病的發(fā)病過程中，管周脂肪中的免疫細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子相互作用構(gòu)成的免疫微環(huán)境受到影響，其中保護(hù)性因子(ADRF等)和抗炎因子的釋放減少，而許多旁分泌因子如脂肪因子(抵抗素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素)、細(xì)胞因子(IL-6和TNF-α)以及趨化因子(RANTES和MCP-1)的釋放增加，這些因子都可以直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)，啟動血管炎癥反應(yīng)。這種抑炎因子和促炎因子產(chǎn)生和釋放的不平衡，被稱作PVAT 的功能紊亂[4]。功能紊亂的PVAT在動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變和肥胖癥等諸多血管疾病中均有報道[5]。雖然不同情況下PVAT功能紊亂的機(jī)制可能不同，但其免疫微環(huán)境的改變對血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌的影響在許多血管病變的發(fā)生過程中有著共同特征，這也是目前該領(lǐng)域研究的主要焦點[6]。
1 PVAT是不屬于白色脂肪和棕色脂肪的特殊脂肪組織
脂肪組織按細(xì)胞來源通?？煞譃榘咨?White adipose tissue,WAT)和棕色脂肪(Brown adipose tissue,BAT)，主要的區(qū)別是線粒體的功能特征和解偶聯(lián)蛋白1(Uncoupling protein 1,UCP-1)的含量。棕色脂肪具有強(qiáng)大的產(chǎn)熱能力，而白色脂肪的作用是儲存脂質(zhì)，代謝水平相對較低[7]。
PVAT與其他脂肪在部位和功能特征上均有所區(qū)別(表1)。在小鼠體內(nèi)，圍繞胸主動脈的PVAT主要是棕色脂肪，但緊鄰血管外膜有一條白色脂肪帶，而腹主動脈則被棕色和白色脂肪所混合包裹，腸系膜動脈周圍主要是棕色脂肪[13]。在人類中，PVAT更傾向于白色脂肪的組織學(xué)特性。然而，PVAT與典型的白色脂肪也有區(qū)別，在一些容易發(fā)生動脈粥樣硬化的大血管中，PVAT與WAT相比，脂肪細(xì)胞體積較小且分化程度較低，脂質(zhì)儲存能力較弱[14]，一些WAT的特異性分子標(biāo)記物表達(dá)水平較低[15]，這些特點與BAT類似。在基因水平上，PVAT中脂肪分化相關(guān)因子以及一些脂肪細(xì)胞特征性因子，如：過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)、脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP-α)、脂肪酸合成酶(FAS)、甘油3-磷酸脫氨酶1(GPDH)等表達(dá)水平明顯低于皮下及內(nèi)臟脂肪[15]，其分化程度較低，更接近于前脂肪細(xì)胞，有釋放促炎因子和生長因子的特性。病理情況下產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或促動脈粥樣硬化因子可誘導(dǎo)PVAT脂肪細(xì)胞去分化[16,17]。正是由于其獨特的特征，PVAT被認(rèn)為是一種不同于傳統(tǒng)WAT和BAT的“新的”脂肪組織，對其的研究也日益增加。
2 PVAT免疫微環(huán)境與血管功能
免疫細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子相互作用共同構(gòu)成免疫微環(huán)境。生理狀態(tài)下，PVAT具有促進(jìn)血管平滑肌舒張、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和誘導(dǎo)新生血管形成等功能。而在多種血管疾病中，功能紊亂的PVAT可以導(dǎo)致血管平滑肌舒縮障礙和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。該過程由脂肪因子和PVAT中活化的炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子所共同介導(dǎo)，其中瘦素、脂聯(lián)素、IFN-γ、IL-17、IL-6和TNF-α等在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。
2.1PVAT免疫微環(huán)境與血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 γ干擾素(IFN-γ)由T細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生，可以活化單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)并促進(jìn)免疫細(xì)胞向促炎表型的轉(zhuǎn)化。除此之外，體外研究及IFN-γ-/-小鼠體內(nèi)實驗均證實，IFN-γ會損害內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)[20]。而在趨化因子RANTES敲除的高血壓動物模型中，T細(xì)胞和NK細(xì)胞等在PVAT中的浸潤降低，使內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)下降，而對內(nèi)皮非依賴性舒張反應(yīng)無影響[6]。
IL-6可由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、DC細(xì)胞和管周脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，能夠直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞[21]。其通過NO-cGMP信號通路增加超氧化物的產(chǎn)生，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂[22]，而IL-6基因敲除能夠明顯減輕繼發(fā)性血管功能紊亂[23]。另外，IL-6對Th17細(xì)胞分化也是必需的[24]，后者是另一種對內(nèi)皮和VSMC具有強(qiáng)烈促炎作用的T細(xì)胞亞群。
IL-17是內(nèi)皮細(xì)胞的激活因子之一，可以促進(jìn)黏附分子的表達(dá)[25]。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)在調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張及內(nèi)皮細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。IL-17A 激活RhoA/Rho 激酶，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(eNOS)抑制位點Thr495的磷酸化，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮功能受損[26]。IL-17A與TNF-α具有協(xié)同作用，上調(diào)許多靶基因，特別是IL-6的表達(dá)，共同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[27]。
表1 白色脂肪、棕色脂肪和管周脂肪的主要區(qū)別
Tab.1 Key differences between WAT,BAT and PVAT
WATBATPVATDistribution[8]Subcutaneous,visceralNewborn′s shoulder,neckAround vesselsCell morphology[9,10]largersmallersmallerOrigin[7,8]Pdgfr-α Myf5+SM22α+Major function[7,11]Store energyHeart productionRegulation,Heart production UCP-1[9]+/++++/+++++(+)/++(+)Markers[7,9,12]PPAR-γ,PLIN1,HOXC8,TLE3,C/EBPα,Rb,RIP140,APOL7C,DAPL1,SNCG,STAP1,GRAP2,MESTZIC1,LHX8,EVA1,EPSTI1,PRDM16,CIDEA,SCL27A2,COX7A1,CPT1B,KNG2m,ACOT11,BMP7Similar to BAT
2.2PVAT免疫微環(huán)境與血管平滑肌的功能 管周脂肪釋放的炎癥細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮、增殖和遷移等過程[28]。
與其在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用類似，IL-6通過AngⅡ介導(dǎo)的途徑顯著增加VSMC中ROS的產(chǎn)生[29]。對C57BL6小鼠的IL-6體內(nèi)干預(yù)實驗表明其可以增加血管AT1受體的表達(dá)并介導(dǎo)內(nèi)膜肥大[23]。此外，IL-6還在VSMC遷移和增殖過程中發(fā)揮作用[30]。
IL-17受體也存在于VSMC上[31]。IL-17A通過p38 MAPK依賴性途徑誘導(dǎo)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致膠原沉積和主動脈順應(yīng)性喪失[32]。經(jīng)AngⅡ處理的IL-17A-/-小鼠血管通過合成超氧化物和纖維化維持血管正常功能[33]。IL-17A還可與TNF-α協(xié)同作用，增加人主動脈平滑肌細(xì)胞中趨化因子CCL8、CSF3、CXCL2和CCL7的表達(dá)[33]。IFN-γ也可以直接誘導(dǎo)VSMC增殖以及細(xì)胞凋亡[34，35]。此外IFN-γ也通過上調(diào)人主動脈平滑肌細(xì)胞中NOXs的表達(dá)和活性而影響超氧化物的產(chǎn)生[36]。
在馬來西亞施工，部分工作必須是取得了政府部門許可的資格證書的人員才可從事的。HSSE部門先后組織了多次起重工（Rigger Signalman）、起重監(jiān)督員（Lifting Supervisor）、急救員（First Aid，CPR & AED）、受限空間作業(yè)員（Authorised Entrant & Standby Person）、油氣安全施工證（Oil and Gas Safety Passport）的取證培訓(xùn)。
如前所述，PVAT對血管功能的影響也依賴于脂肪因子的表達(dá)和釋放。其中脂聯(lián)素具有廣泛的抗炎作用，而瘦素有促炎作用[37]，二者的動態(tài)平衡對調(diào)節(jié)血管免疫微環(huán)境至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6和IL-17A等促炎細(xì)胞因子可以抑制脂聯(lián)素的合成[38]，同時IL-17A和TNF-α可以增加瘦素的合成[39]。一方面，瘦素可以直接作用于VSMC與內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)NO的產(chǎn)生，使血管擴(kuò)張；另一方面瘦素可以通過影響白細(xì)胞趨化性、氧自由基的釋放、VSMC增生以及黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC上的表達(dá)來發(fā)揮間接的調(diào)節(jié)作用。此外，PVAT的抵抗素表達(dá)水平也相對較高，抵抗素上調(diào)黏附分子VCAM-1和ICAM的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌CCL2以及內(nèi)皮素-1，從而導(dǎo)致內(nèi)皮免疫微環(huán)境紊亂[40]。IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥細(xì)胞因子可以上調(diào)抵抗素基因的表達(dá)[41]。此外，PVAT中免疫微環(huán)境紊亂的脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的趨化因子MCP-1、IL-8和IL-6，進(jìn)一步激活PVAT的炎癥反應(yīng)。
3 PVAT免疫微環(huán)境改變與血管疾病
3.1PVAT免疫微環(huán)境改變與動脈粥樣硬化 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)對人類健康的危害極大，2017年發(fā)表在《Lancet》上的研究指出，2016年全球冠心病死亡人數(shù)超過940萬，在264個單病種死因中排首位[42]。我國學(xué)者周脈耕在《Lancet》發(fā)表的臨床流行病學(xué)研究也表明冠心病是目前中國人群第二位死亡原因[43]。而動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是導(dǎo)致冠心病發(fā)生、發(fā)展的主要原因，對PVAT的研究有助于更好地闡明動脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制，以期控制疾病的進(jìn)展。
血管炎癥在AS發(fā)生和進(jìn)展中的作用已經(jīng)得到了廣泛印證[44]，特別是炎癥與內(nèi)膜增生和動脈粥樣硬化斑塊形成之間的相互作用。但是，對于動脈粥樣硬化，只關(guān)注動脈本身的炎癥顯然有失偏頗。由于PVAT與血管外膜聯(lián)系密切，而且從解剖學(xué)的角度二者沒有明確的邊界，因此PVAT的作用也十分重要。
已有研究表明，管周脂肪的炎癥反應(yīng)在AS的不同時期均發(fā)揮著重要作用[45]。在動脈粥樣硬化模型小鼠(ApoE-/-或LDL-R-/-)中，管周炎癥發(fā)生的時間早于粥樣斑塊形成，甚至早于內(nèi)皮的損傷[45]。在管周炎癥過程中，ApoE-/-小鼠PVAT促炎細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的釋放增加[46]，此外，血管周圍炎癥也與某些趨化因子的增加相關(guān)，如MCP-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1-α(MIP-1α)和調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子(Regulated upon-activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)等[47-49]。而且，頸動脈管周脂肪移植可以通過外膜炎癥反應(yīng)和血管再生誘導(dǎo)LDL-R-/-動物的血管重構(gòu)[47]。而血管內(nèi)皮損傷也可以顯著上調(diào)PVAT內(nèi)MCP-1、TNF-α、IL-6和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等促炎因子的表達(dá)并下調(diào)抗炎脂肪因子如脂聯(lián)素的表達(dá)[50]。
同時，免疫細(xì)胞也在發(fā)揮著不同的作用。在ApoE-/-小鼠的AS過程中，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞遷移進(jìn)入血管外膜和脂肪組織[51]，并且其浸潤程度與炎癥持續(xù)時間和病變面積相關(guān)[48]。在動脈硬化的早期階段，外膜內(nèi)就出現(xiàn)T細(xì)胞的浸潤，但此時細(xì)胞分布較為分散[51]，而在后期，浸潤的細(xì)胞聚集、成團(tuán)，形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的外膜三級淋巴器官(Tertiary lymphoid organ，TLO)[52]。TLO是由于慢性炎癥導(dǎo)致免疫細(xì)胞聚集成團(tuán)形成的異位淋巴樣結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，它們可以存在于慢性同種異體移植排斥、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓和慢性阻塞性肺疾病患者的血管周圍[52]。而且，TLO的形成是可逆的，當(dāng)施加干預(yù)治療或炎癥消退后即消失[53]。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，該過程中平滑肌細(xì)胞來源的IL-17C通過促進(jìn)管周Th17細(xì)胞浸潤發(fā)揮促動脈粥樣硬化的功能。IL-17C-/-ApoE-/-小鼠主動脈免疫細(xì)胞浸潤減少[54]。另外，外膜中的部分T細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎因子IL-17A，IL-17A表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤下降和動脈粥樣硬化程度的減輕。
免疫組化也顯示，與高膽固醇喂養(yǎng)的野生小鼠相比，ApoE-/-小鼠和LDL-R-/-小鼠PVAT巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤均明顯增加[55]。與此一致，Yamashita等[56]發(fā)現(xiàn)外膜中的巨噬細(xì)胞通過作用于基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞參與動脈粥樣硬化的血管重構(gòu)過程，但內(nèi)膜無此現(xiàn)象。除此之外，在人類的AS中，人們還發(fā)現(xiàn)血管病灶周圍的巨噬細(xì)胞向M2型極化[57]，但其具體功能仍有待進(jìn)一步研究。
除了巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，另一重要組分——肥大細(xì)胞也發(fā)揮其重要功能[58]。在斑塊進(jìn)展期，活化的肥大細(xì)胞在動脈外膜募集并促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡和微血管通透性增加[59]。此外，管周肥大細(xì)胞活化也促進(jìn)單核細(xì)胞以CXCR2和VCAM1依賴性方式黏附[60]。
動脈粥樣硬化中PVAT炎癥的分子機(jī)制尚不清楚。有研究報道信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT4)在脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞中都有表達(dá)，并可能參與PVAT炎癥。有研究表明在ApoE-/-小鼠和胰島素抵抗的肥胖大鼠中STAT4基因的敲除可抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展過程和PVAT的炎癥反應(yīng)[61，62]。與ApoE-/-STAT4-/-小鼠相比，ApoE-/-小鼠PVAT中有較多的CD45+細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，而內(nèi)臟脂肪無此差異。在ApoE-/-STAT4-/-小鼠中，PVAT炎癥水平的降低亦與趨化因子CCL5、CXCL10、CX3CL1和TNF-α的表達(dá)下降相關(guān)。此外，STAT4-/-會導(dǎo)致AS模型小鼠PVAT中的巨噬細(xì)胞向產(chǎn)生IL-10和IL-4等的抗炎型分化，而總數(shù)目保持不變[61]。另外，使用四氫生物喋呤可經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路顯著降低AS斑塊和血管外膜白細(xì)胞的浸潤[63]。而相關(guān)機(jī)制的探索也印證了上述研究，如血管保護(hù)性化合物Mas受體激動劑通過降低PVAT中趨化因子的表達(dá)和免疫細(xì)胞的募集來預(yù)防AS[45]。
3.2PVAT免疫微環(huán)境改變與高血壓 高血壓的發(fā)病與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的活化和血管氧化應(yīng)激的增加有關(guān)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS)在血管炎癥的發(fā)生和進(jìn)展中都起著至關(guān)重要的作用[64]。高血壓血管炎癥最早發(fā)生于PVAT和PVAT/外膜邊界內(nèi)[65]。除腎素外，幾乎所有的RAS系統(tǒng)成分都在PVAT中表達(dá)[66]，并在調(diào)節(jié)高血壓血管周圍炎癥中起關(guān)鍵作用。其中AngⅡ增加循環(huán)中活化的T細(xì)胞百分比，活化的T細(xì)胞隨后聚集在病變部位的PVAT，誘發(fā)炎癥并促進(jìn)血管功能紊亂。AngⅡ還可誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1表型的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生IFN-γ[67]。還有研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓與PVAT中B細(xì)胞的活化增加相關(guān)，該過程還與血清和主動脈外膜IgG2b與IgG3抗體沉積升高相關(guān)，并且降低B細(xì)胞的數(shù)量可以控制高血壓[68]。
慢性氧化應(yīng)激促進(jìn)高血壓血管炎癥。高血壓中，PVAT內(nèi)ROS信號通路較為復(fù)雜，包括NADPH、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和抗氧化酶等多個關(guān)鍵組分[69]。PVAT來源的ROS可以通過清除eNOS或通過管周炎癥來誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙[70]。而在PVAT和外膜浸潤的巨噬細(xì)胞通過NOX2 NADPH氧化酶釋放自由基[71]。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IFN-γ和TNF-α，改變血管平滑肌和PVAT的生物學(xué)功能。另一方面，p47phox、NOX1和NOX4等NADPH氧化酶組分敲除的小鼠內(nèi)皮損傷和高血壓嚴(yán)重程度明顯降低[72]，而平滑肌靶向過表達(dá)p22phox(NADPH催化亞基)小鼠的血管超氧化物產(chǎn)生增加，使PVAT中白細(xì)胞總數(shù)升高，并促進(jìn)了血管功能障礙的發(fā)生[73]。
研究發(fā)現(xiàn)，對高血壓小鼠模型，外源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)可以減輕單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在管周脂肪的浸潤，改善血管功能紊亂，降低血壓[74]。Treg細(xì)胞在PVAT 中占比較少，但功能非常重要。其以高表達(dá)CD25為特征，并表達(dá)叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXP3)，通過釋放抑炎細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β等)維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止過度的免疫應(yīng)答[75]。
研究還發(fā)現(xiàn)，在肥胖誘導(dǎo)的高血壓中，免疫細(xì)胞主要浸潤在大血管和阻力血管的PVAT內(nèi)，如主動脈和腸系膜動脈。而且在非肥胖誘導(dǎo)的高血壓中，相同部位免疫細(xì)胞的浸潤要輕得多[76]。
3.3PVAT免疫微環(huán)境改變與動脈瘤 腹主動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一種炎癥性疾病，與主動脈壁和PVAT的細(xì)胞組成發(fā)生顯著變化有關(guān)。 動脈瘤常常形成在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上。研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥細(xì)胞，例如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞參與AAA的形成[77，78]，且在PVAT、管壁和腔內(nèi)血栓中均可觀察到[79]，它們明顯增加了AAA形成的易感性[80]。另外，TLR4或髓系分化因子88(MyD88)表達(dá)下調(diào)可減少血管周圍炎癥和AAA形成[81]。除了促進(jìn)全身炎癥外，PVAT中的白細(xì)胞能產(chǎn)生多種蛋白酶，包括促進(jìn)主動脈壁平滑肌細(xì)胞降解的組織蛋白酶[82]，從而導(dǎo)致動脈壁破壞以及動脈瘤的發(fā)生。
總之，PVAT炎癥是血管病變的一個重要特征，其在不同疾病間存在著許多相似之處，但也存在重要差異。在動脈粥樣硬化中，血管周圍的免疫細(xì)胞浸潤相對迅速，而且形成獨特的外膜三級淋巴器官，在高血壓中T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤分布則更加分散。而巨噬細(xì)胞浸潤PVAT在動脈粥樣硬化中比在高血壓中更為明顯。動脈瘤是迄今為止唯一在PVAT明確觀察到的外膜ATLO結(jié)構(gòu)的人類疾病，這可能與動脈瘤發(fā)生時通常已經(jīng)存在晚期動脈粥樣硬化有關(guān)。
4 結(jié)語
管周脂肪是血管炎癥發(fā)生的地點，是血管疾病進(jìn)展的前哨站，賦予了其在血管功能調(diào)節(jié)中重要的作用，而且這種作用是雙重的。一方面，PVAT維持管周免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用已被證實，這也詮釋了一個理念，那就是“fat is not always bad”；然而另一方面，PVAT也在某些情況下發(fā)生以保護(hù)性功能喪失為特征的功能紊亂，這不僅與脂肪因子相關(guān)，后來普遍認(rèn)為炎癥反應(yīng)是該過程的主導(dǎo)。在炎癥反應(yīng)中，血管周圍脂肪細(xì)胞去分化，不再主要行使脂質(zhì)儲存功能，而是成為代謝活躍的分泌器官，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，參與心血管疾病的炎癥進(jìn)程。該過程與許多疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤和糖尿病等密切相關(guān)。更為重要的是，PVAT表型變化所導(dǎo)致的脂滴包被蛋白的丟失會引起原發(fā)性高血壓和血管功能紊亂，亦伴有顯著的炎性細(xì)胞浸潤[83]。種種研究表明，PVAT對管周免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)在血管功能紊亂的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，是血管疾病惡性循環(huán)中的關(guān)鍵一環(huán)。然而，這一領(lǐng)域的研究還有很長的路要走，很多關(guān)鍵的問題仍待解決，比如管周炎癥怎樣影響血管的功能和重構(gòu)？PVAT僅僅是外膜炎癥的始發(fā)點，還是說它也調(diào)節(jié)血管內(nèi)膜和中膜層？現(xiàn)在可以看到的是，PVAT參與調(diào)節(jié)管周免疫微環(huán)境，PVAT炎癥是一個緊密調(diào)節(jié)的過程，它發(fā)生在血管疾病的早期，也是未來治療的一個關(guān)鍵靶點。
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李育林 趙明升 張利寧
(山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系,濟(jì)南250012)
脂肪組織不僅分布于皮下和內(nèi)臟器官周圍，也存在于血管周圍。除腦血管外，全身的各處血管，特別是冠狀動脈和主動脈，都被血管周圍脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)所包被[1]。PVAT貼近血管外膜層，占全身脂肪總量的3%左右，主要由脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、干細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞等構(gòu)成[2]。在正常情況下，PVAT不僅對血管起機(jī)械支撐作用，還能釋放多種細(xì)胞因子和脂肪因子用以維持血管張力和調(diào)節(jié)血管功能。早在2005年，發(fā)表于《Lancet》上的一篇文章就指出，PVAT是聯(lián)系內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗以及血管疾病的重要樞紐，在肥胖相關(guān)疾病中起到重要作用[3]。近年來，由于PVAT所處部位的特殊性，它的免疫微環(huán)境紊亂在血管疾病中的作用正越來越得到關(guān)注。
現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，在一些心血管疾病的發(fā)病過程中，管周脂肪中的免疫細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子相互作用構(gòu)成的免疫微環(huán)境受到影響，其中保護(hù)性因子(ADRF等)和抗炎因子的釋放減少，而許多旁分泌因子如脂肪因子(抵抗素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素)、細(xì)胞因子(IL-6和TNF-α)以及趨化因子(RANTES和MCP-1)的釋放增加，這些因子都可以直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)，啟動血管炎癥反應(yīng)。這種抑炎因子和促炎因子產(chǎn)生和釋放的不平衡，被稱作PVAT 的功能紊亂[4]。功能紊亂的PVAT在動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變和肥胖癥等諸多血管疾病中均有報道[5]。雖然不同情況下PVAT功能紊亂的機(jī)制可能不同，但其免疫微環(huán)境的改變對血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌的影響在許多血管病變的發(fā)生過程中有著共同特征，這也是目前該領(lǐng)域研究的主要焦點[6]。
1 PVAT是不屬于白色脂肪和棕色脂肪的特殊脂肪組織
脂肪組織按細(xì)胞來源通?？煞譃榘咨?White adipose tissue,WAT)和棕色脂肪(Brown adipose tissue,BAT)，主要的區(qū)別是線粒體的功能特征和解偶聯(lián)蛋白1(Uncoupling protein 1,UCP-1)的含量。棕色脂肪具有強(qiáng)大的產(chǎn)熱能力，而白色脂肪的作用是儲存脂質(zhì)，代謝水平相對較低[7]。
PVAT與其他脂肪在部位和功能特征上均有所區(qū)別(表1)。在小鼠體內(nèi)，圍繞胸主動脈的PVAT主要是棕色脂肪，但緊鄰血管外膜有一條白色脂肪帶，而腹主動脈則被棕色和白色脂肪所混合包裹，腸系膜動脈周圍主要是棕色脂肪[13]。在人類中，PVAT更傾向于白色脂肪的組織學(xué)特性。然而，PVAT與典型的白色脂肪也有區(qū)別，在一些容易發(fā)生動脈粥樣硬化的大血管中，PVAT與WAT相比，脂肪細(xì)胞體積較小且分化程度較低，脂質(zhì)儲存能力較弱[14]，一些WAT的特異性分子標(biāo)記物表達(dá)水平較低[15]，這些特點與BAT類似。在基因水平上，PVAT中脂肪分化相關(guān)因子以及一些脂肪細(xì)胞特征性因子，如：過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)、脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP-α)、脂肪酸合成酶(FAS)、甘油3-磷酸脫氨酶1(GPDH)等表達(dá)水平明顯低于皮下及內(nèi)臟脂肪[15]，其分化程度較低，更接近于前脂肪細(xì)胞，有釋放促炎因子和生長因子的特性。病理情況下產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或促動脈粥樣硬化因子可誘導(dǎo)PVAT脂肪細(xì)胞去分化[16,17]。正是由于其獨特的特征，PVAT被認(rèn)為是一種不同于傳統(tǒng)WAT和BAT的“新的”脂肪組織，對其的研究也日益增加。
2 PVAT免疫微環(huán)境與血管功能
免疫細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子相互作用共同構(gòu)成免疫微環(huán)境。生理狀態(tài)下，PVAT具有促進(jìn)血管平滑肌舒張、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和誘導(dǎo)新生血管形成等功能。而在多種血管疾病中，功能紊亂的PVAT可以導(dǎo)致血管平滑肌舒縮障礙和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。該過程由脂肪因子和PVAT中活化的炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子所共同介導(dǎo)，其中瘦素、脂聯(lián)素、IFN-γ、IL-17、IL-6和TNF-α等在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。
2.1PVAT免疫微環(huán)境與血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 γ干擾素(IFN-γ)由T細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生，可以活化單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)并促進(jìn)免疫細(xì)胞向促炎表型的轉(zhuǎn)化。除此之外，體外研究及IFN-γ-/-小鼠體內(nèi)實驗均證實，IFN-γ會損害內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)[20]。而在趨化因子RANTES敲除的高血壓動物模型中，T細(xì)胞和NK細(xì)胞等在PVAT中的浸潤降低，使內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)下降，而對內(nèi)皮非依賴性舒張反應(yīng)無影響[6]。
IL-6可由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、DC細(xì)胞和管周脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，能夠直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞[21]。其通過NO-cGMP信號通路增加超氧化物的產(chǎn)生，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂[22]，而IL-6基因敲除能夠明顯減輕繼發(fā)性血管功能紊亂[23]。另外，IL-6對Th17細(xì)胞分化也是必需的[24]，后者是另一種對內(nèi)皮和VSMC具有強(qiáng)烈促炎作用的T細(xì)胞亞群。
IL-17是內(nèi)皮細(xì)胞的激活因子之一，可以促進(jìn)黏附分子的表達(dá)[25]。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)在調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張及內(nèi)皮細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。IL-17A 激活RhoA/Rho 激酶，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(eNOS)抑制位點Thr495的磷酸化，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮功能受損[26]。IL-17A與TNF-α具有協(xié)同作用，上調(diào)許多靶基因，特別是IL-6的表達(dá)，共同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[27]。
表1 白色脂肪、棕色脂肪和管周脂肪的主要區(qū)別
Tab.1 Key differences between WAT,BAT and PVAT
WATBATPVATDistribution[8]Subcutaneous,visceralNewborn′s shoulder,neckAround vesselsCell morphology[9,10]largersmallersmallerOrigin[7,8]Pdgfr-α Myf5+SM22α+Major function[7,11]Store energyHeart productionRegulation,Heart production UCP-1[9]+/++++/+++++(+)/++(+)Markers[7,9,12]PPAR-γ,PLIN1,HOXC8,TLE3,C/EBPα,Rb,RIP140,APOL7C,DAPL1,SNCG,STAP1,GRAP2,MESTZIC1,LHX8,EVA1,EPSTI1,PRDM16,CIDEA,SCL27A2,COX7A1,CPT1B,KNG2m,ACOT11,BMP7Similar to BAT
2.2PVAT免疫微環(huán)境與血管平滑肌的功能 管周脂肪釋放的炎癥細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮、增殖和遷移等過程[28]。
與其在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用類似，IL-6通過AngⅡ介導(dǎo)的途徑顯著增加VSMC中ROS的產(chǎn)生[29]。對C57BL6小鼠的IL-6體內(nèi)干預(yù)實驗表明其可以增加血管AT1受體的表達(dá)并介導(dǎo)內(nèi)膜肥大[23]。此外，IL-6還在VSMC遷移和增殖過程中發(fā)揮作用[30]。
IL-17受體也存在于VSMC上[31]。IL-17A通過p38 MAPK依賴性途徑誘導(dǎo)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致膠原沉積和主動脈順應(yīng)性喪失[32]。經(jīng)AngⅡ處理的IL-17A-/-小鼠血管通過合成超氧化物和纖維化維持血管正常功能[33]。IL-17A還可與TNF-α協(xié)同作用，增加人主動脈平滑肌細(xì)胞中趨化因子CCL8、CSF3、CXCL2和CCL7的表達(dá)[33]。IFN-γ也可以直接誘導(dǎo)VSMC增殖以及細(xì)胞凋亡[34，35]。此外IFN-γ也通過上調(diào)人主動脈平滑肌細(xì)胞中NOXs的表達(dá)和活性而影響超氧化物的產(chǎn)生[36]。
在馬來西亞施工，部分工作必須是取得了政府部門許可的資格證書的人員才可從事的。HSSE部門先后組織了多次起重工（Rigger Signalman）、起重監(jiān)督員（Lifting Supervisor）、急救員（First Aid，CPR & AED）、受限空間作業(yè)員（Authorised Entrant & Standby Person）、油氣安全施工證（Oil and Gas Safety Passport）的取證培訓(xùn)。
如前所述，PVAT對血管功能的影響也依賴于脂肪因子的表達(dá)和釋放。其中脂聯(lián)素具有廣泛的抗炎作用，而瘦素有促炎作用[37]，二者的動態(tài)平衡對調(diào)節(jié)血管免疫微環(huán)境至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6和IL-17A等促炎細(xì)胞因子可以抑制脂聯(lián)素的合成[38]，同時IL-17A和TNF-α可以增加瘦素的合成[39]。一方面，瘦素可以直接作用于VSMC與內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)NO的產(chǎn)生，使血管擴(kuò)張；另一方面瘦素可以通過影響白細(xì)胞趨化性、氧自由基的釋放、VSMC增生以及黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC上的表達(dá)來發(fā)揮間接的調(diào)節(jié)作用。此外，PVAT的抵抗素表達(dá)水平也相對較高，抵抗素上調(diào)黏附分子VCAM-1和ICAM的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌CCL2以及內(nèi)皮素-1，從而導(dǎo)致內(nèi)皮免疫微環(huán)境紊亂[40]。IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥細(xì)胞因子可以上調(diào)抵抗素基因的表達(dá)[41]。此外，PVAT中免疫微環(huán)境紊亂的脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的趨化因子MCP-1、IL-8和IL-6，進(jìn)一步激活PVAT的炎癥反應(yīng)。
3 PVAT免疫微環(huán)境改變與血管疾病
3.1PVAT免疫微環(huán)境改變與動脈粥樣硬化 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)對人類健康的危害極大，2017年發(fā)表在《Lancet》上的研究指出，2016年全球冠心病死亡人數(shù)超過940萬，在264個單病種死因中排首位[42]。我國學(xué)者周脈耕在《Lancet》發(fā)表的臨床流行病學(xué)研究也表明冠心病是目前中國人群第二位死亡原因[43]。而動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是導(dǎo)致冠心病發(fā)生、發(fā)展的主要原因，對PVAT的研究有助于更好地闡明動脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制，以期控制疾病的進(jìn)展。
血管炎癥在AS發(fā)生和進(jìn)展中的作用已經(jīng)得到了廣泛印證[44]，特別是炎癥與內(nèi)膜增生和動脈粥樣硬化斑塊形成之間的相互作用。但是，對于動脈粥樣硬化，只關(guān)注動脈本身的炎癥顯然有失偏頗。由于PVAT與血管外膜聯(lián)系密切，而且從解剖學(xué)的角度二者沒有明確的邊界，因此PVAT的作用也十分重要。
已有研究表明，管周脂肪的炎癥反應(yīng)在AS的不同時期均發(fā)揮著重要作用[45]。在動脈粥樣硬化模型小鼠(ApoE-/-或LDL-R-/-)中，管周炎癥發(fā)生的時間早于粥樣斑塊形成，甚至早于內(nèi)皮的損傷[45]。在管周炎癥過程中，ApoE-/-小鼠PVAT促炎細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的釋放增加[46]，此外，血管周圍炎癥也與某些趨化因子的增加相關(guān)，如MCP-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1-α(MIP-1α)和調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子(Regulated upon-activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)等[47-49]。而且，頸動脈管周脂肪移植可以通過外膜炎癥反應(yīng)和血管再生誘導(dǎo)LDL-R-/-動物的血管重構(gòu)[47]。而血管內(nèi)皮損傷也可以顯著上調(diào)PVAT內(nèi)MCP-1、TNF-α、IL-6和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等促炎因子的表達(dá)并下調(diào)抗炎脂肪因子如脂聯(lián)素的表達(dá)[50]。
同時，免疫細(xì)胞也在發(fā)揮著不同的作用。在ApoE-/-小鼠的AS過程中，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞遷移進(jìn)入血管外膜和脂肪組織[51]，并且其浸潤程度與炎癥持續(xù)時間和病變面積相關(guān)[48]。在動脈硬化的早期階段，外膜內(nèi)就出現(xiàn)T細(xì)胞的浸潤，但此時細(xì)胞分布較為分散[51]，而在后期，浸潤的細(xì)胞聚集、成團(tuán)，形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的外膜三級淋巴器官(Tertiary lymphoid organ，TLO)[52]。TLO是由于慢性炎癥導(dǎo)致免疫細(xì)胞聚集成團(tuán)形成的異位淋巴樣結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，它們可以存在于慢性同種異體移植排斥、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓和慢性阻塞性肺疾病患者的血管周圍[52]。而且，TLO的形成是可逆的，當(dāng)施加干預(yù)治療或炎癥消退后即消失[53]。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，該過程中平滑肌細(xì)胞來源的IL-17C通過促進(jìn)管周Th17細(xì)胞浸潤發(fā)揮促動脈粥樣硬化的功能。IL-17C-/-ApoE-/-小鼠主動脈免疫細(xì)胞浸潤減少[54]。另外，外膜中的部分T細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎因子IL-17A，IL-17A表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤下降和動脈粥樣硬化程度的減輕。
免疫組化也顯示，與高膽固醇喂養(yǎng)的野生小鼠相比，ApoE-/-小鼠和LDL-R-/-小鼠PVAT巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤均明顯增加[55]。與此一致，Yamashita等[56]發(fā)現(xiàn)外膜中的巨噬細(xì)胞通過作用于基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞參與動脈粥樣硬化的血管重構(gòu)過程，但內(nèi)膜無此現(xiàn)象。除此之外，在人類的AS中，人們還發(fā)現(xiàn)血管病灶周圍的巨噬細(xì)胞向M2型極化[57]，但其具體功能仍有待進(jìn)一步研究。
除了巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，另一重要組分——肥大細(xì)胞也發(fā)揮其重要功能[58]。在斑塊進(jìn)展期，活化的肥大細(xì)胞在動脈外膜募集并促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡和微血管通透性增加[59]。此外，管周肥大細(xì)胞活化也促進(jìn)單核細(xì)胞以CXCR2和VCAM1依賴性方式黏附[60]。
動脈粥樣硬化中PVAT炎癥的分子機(jī)制尚不清楚。有研究報道信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT4)在脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞中都有表達(dá)，并可能參與PVAT炎癥。有研究表明在ApoE-/-小鼠和胰島素抵抗的肥胖大鼠中STAT4基因的敲除可抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展過程和PVAT的炎癥反應(yīng)[61，62]。與ApoE-/-STAT4-/-小鼠相比，ApoE-/-小鼠PVAT中有較多的CD45+細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，而內(nèi)臟脂肪無此差異。在ApoE-/-STAT4-/-小鼠中，PVAT炎癥水平的降低亦與趨化因子CCL5、CXCL10、CX3CL1和TNF-α的表達(dá)下降相關(guān)。此外，STAT4-/-會導(dǎo)致AS模型小鼠PVAT中的巨噬細(xì)胞向產(chǎn)生IL-10和IL-4等的抗炎型分化，而總數(shù)目保持不變[61]。另外，使用四氫生物喋呤可經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路顯著降低AS斑塊和血管外膜白細(xì)胞的浸潤[63]。而相關(guān)機(jī)制的探索也印證了上述研究，如血管保護(hù)性化合物Mas受體激動劑通過降低PVAT中趨化因子的表達(dá)和免疫細(xì)胞的募集來預(yù)防AS[45]。
3.2PVAT免疫微環(huán)境改變與高血壓 高血壓的發(fā)病與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的活化和血管氧化應(yīng)激的增加有關(guān)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS)在血管炎癥的發(fā)生和進(jìn)展中都起著至關(guān)重要的作用[64]。高血壓血管炎癥最早發(fā)生于PVAT和PVAT/外膜邊界內(nèi)[65]。除腎素外，幾乎所有的RAS系統(tǒng)成分都在PVAT中表達(dá)[66]，并在調(diào)節(jié)高血壓血管周圍炎癥中起關(guān)鍵作用。其中AngⅡ增加循環(huán)中活化的T細(xì)胞百分比，活化的T細(xì)胞隨后聚集在病變部位的PVAT，誘發(fā)炎癥并促進(jìn)血管功能紊亂。AngⅡ還可誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1表型的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生IFN-γ[67]。還有研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓與PVAT中B細(xì)胞的活化增加相關(guān)，該過程還與血清和主動脈外膜IgG2b與IgG3抗體沉積升高相關(guān)，并且降低B細(xì)胞的數(shù)量可以控制高血壓[68]。
慢性氧化應(yīng)激促進(jìn)高血壓血管炎癥。高血壓中，PVAT內(nèi)ROS信號通路較為復(fù)雜，包括NADPH、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和抗氧化酶等多個關(guān)鍵組分[69]。PVAT來源的ROS可以通過清除eNOS或通過管周炎癥來誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙[70]。而在PVAT和外膜浸潤的巨噬細(xì)胞通過NOX2 NADPH氧化酶釋放自由基[71]。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IFN-γ和TNF-α，改變血管平滑肌和PVAT的生物學(xué)功能。另一方面，p47phox、NOX1和NOX4等NADPH氧化酶組分敲除的小鼠內(nèi)皮損傷和高血壓嚴(yán)重程度明顯降低[72]，而平滑肌靶向過表達(dá)p22phox(NADPH催化亞基)小鼠的血管超氧化物產(chǎn)生增加，使PVAT中白細(xì)胞總數(shù)升高，并促進(jìn)了血管功能障礙的發(fā)生[73]。
研究發(fā)現(xiàn)，對高血壓小鼠模型，外源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)可以減輕單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在管周脂肪的浸潤，改善血管功能紊亂，降低血壓[74]。Treg細(xì)胞在PVAT 中占比較少，但功能非常重要。其以高表達(dá)CD25為特征，并表達(dá)叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXP3)，通過釋放抑炎細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β等)維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止過度的免疫應(yīng)答[75]。
研究還發(fā)現(xiàn)，在肥胖誘導(dǎo)的高血壓中，免疫細(xì)胞主要浸潤在大血管和阻力血管的PVAT內(nèi)，如主動脈和腸系膜動脈。而且在非肥胖誘導(dǎo)的高血壓中，相同部位免疫細(xì)胞的浸潤要輕得多[76]。
3.3PVAT免疫微環(huán)境改變與動脈瘤 腹主動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一種炎癥性疾病，與主動脈壁和PVAT的細(xì)胞組成發(fā)生顯著變化有關(guān)。 動脈瘤常常形成在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上。研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥細(xì)胞，例如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞參與AAA的形成[77，78]，且在PVAT、管壁和腔內(nèi)血栓中均可觀察到[79]，它們明顯增加了AAA形成的易感性[80]。另外，TLR4或髓系分化因子88(MyD88)表達(dá)下調(diào)可減少血管周圍炎癥和AAA形成[81]。除了促進(jìn)全身炎癥外，PVAT中的白細(xì)胞能產(chǎn)生多種蛋白酶，包括促進(jìn)主動脈壁平滑肌細(xì)胞降解的組織蛋白酶[82]，從而導(dǎo)致動脈壁破壞以及動脈瘤的發(fā)生。
總之，PVAT炎癥是血管病變的一個重要特征，其在不同疾病間存在著許多相似之處，但也存在重要差異。在動脈粥樣硬化中，血管周圍的免疫細(xì)胞浸潤相對迅速，而且形成獨特的外膜三級淋巴器官，在高血壓中T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤分布則更加分散。而巨噬細(xì)胞浸潤PVAT在動脈粥樣硬化中比在高血壓中更為明顯。動脈瘤是迄今為止唯一在PVAT明確觀察到的外膜ATLO結(jié)構(gòu)的人類疾病，這可能與動脈瘤發(fā)生時通常已經(jīng)存在晚期動脈粥樣硬化有關(guān)。
4 結(jié)語
管周脂肪是血管炎癥發(fā)生的地點，是血管疾病進(jìn)展的前哨站，賦予了其在血管功能調(diào)節(jié)中重要的作用，而且這種作用是雙重的。一方面，PVAT維持管周免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用已被證實，這也詮釋了一個理念，那就是“fat is not always bad”；然而另一方面，PVAT也在某些情況下發(fā)生以保護(hù)性功能喪失為特征的功能紊亂，這不僅與脂肪因子相關(guān)，后來普遍認(rèn)為炎癥反應(yīng)是該過程的主導(dǎo)。在炎癥反應(yīng)中，血管周圍脂肪細(xì)胞去分化，不再主要行使脂質(zhì)儲存功能，而是成為代謝活躍的分泌器官，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，參與心血管疾病的炎癥進(jìn)程。該過程與許多疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤和糖尿病等密切相關(guān)。更為重要的是，PVAT表型變化所導(dǎo)致的脂滴包被蛋白的丟失會引起原發(fā)性高血壓和血管功能紊亂，亦伴有顯著的炎性細(xì)胞浸潤[83]。種種研究表明，PVAT對管周免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)在血管功能紊亂的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，是血管疾病惡性循環(huán)中的關(guān)鍵一環(huán)。然而，這一領(lǐng)域的研究還有很長的路要走，很多關(guān)鍵的問題仍待解決，比如管周炎癥怎樣影響血管的功能和重構(gòu)？PVAT僅僅是外膜炎癥的始發(fā)點，還是說它也調(diào)節(jié)血管內(nèi)膜和中膜層？現(xiàn)在可以看到的是，PVAT參與調(diào)節(jié)管周免疫微環(huán)境，PVAT炎癥是一個緊密調(diào)節(jié)的過程，它發(fā)生在血管疾病的早期，也是未來治療的一個關(guān)鍵靶點。
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