李紅 賈若飛 賀建勛 宋揚 金澤寧

冠心病相關(guān)藥物和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）進展迅速，更多患者得到了有效救治，死亡率、致殘率不斷降低，生活質(zhì)量得到提高［1］。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（platelet glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a receptor antagonist，GPI）上市十余年，在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）相關(guān)PCI中發(fā)揮了積極的抗血栓作用［2］。替羅非班是非肽類小分子化合物，選擇性可逆性地高效抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受體，抑制血小板聚集，有效地降低了PCI圍術(shù)期急性血栓事件發(fā)生率及急性支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，為高危ACS患者行PCI提供了更多安全保證［3］。隨著ACS患者PCI聯(lián)合使用GPI增多，臨床上發(fā)現(xiàn)此類藥物可誘發(fā)血小板減少癥，其發(fā)生率為0.5%～5.6%［4］，增加出血性和缺血性相關(guān)并發(fā)癥的風險，使得病情愈益復(fù)雜。本研究篩選出北京安貞醫(yī)院2013年1月至2016年12月2003例PCI圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班的冠心病患者作為研究對象，研究GPI（替羅非班）誘導(dǎo)血小板減少癥（GPI-induced thrombocytopenia，GIT）影響因素與干預(yù)效果，以期為臨床醫(yī)師提供更多血小板減少癥的診斷和處理經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇北京安貞醫(yī)院2013年1月至2016年12月2003例住院期間接受替羅非班治療的冠心病患者，所有患者均行PCI。納入標準：（1）符合《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［5］相關(guān)診斷標準，確診為冠心病的患者；（2）行PCI并接受替羅非班治療；（3）年齡40～70歲。排除標準：（1）合并有嚴重肝腎疾病患者；（2）合并有惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；（3）嚴重血液系統(tǒng)疾病者；（4）活動性出血患者；（5）高血壓經(jīng)降壓治療后控制不佳者，收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥110 mmHg；（6）替羅非班等藥物過敏史或禁忌史者；（7）肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）［6］包括：①血小板減少程度較為輕；②近期尤其是1周內(nèi)曾使用肝素；③血栓形成風險高；④對HIT的診斷可通過4T評分系統(tǒng)實現(xiàn)［6-7］。依據(jù)4T評分系統(tǒng)，排除中度及高度可疑HIT患者。將符合本研究入選及排除標準的患者分為GIT組（36例）與血小板未減少組（1967例）。根據(jù)是否應(yīng)用激素和（或）免疫球蛋白干預(yù)將GIT組患者分為兩個亞組，分別為干預(yù)組（16例）與未干預(yù)組（20例）。GIT定義［8］：基線正?；蚵愿哂谡７秶?，應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)血小板計數(shù)（blood platelet，PLT）＜100×109/L或較用藥前下降50%以上。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料 根據(jù)血小板減少影響因素分析收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、合并疾病（高血壓病、糖尿病、高脂血癥）、合并用藥（氯吡格雷、肝素、低分子肝素）。吸煙史定義為每日吸煙≥1支，持續(xù)時間≥6個月。2型糖尿病診斷參考《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［9］，空腹血糖≥7.0 mmol/L。高血壓病診斷參考《中國高血壓防治指南2010》［10］，收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg。高脂血癥參考《中國成人血脂異常防治指南》［11］，總膽固醇≥6.22 mmol/L或三酰甘油≥2.26 mmol/L。記錄患者應(yīng)用替羅非班前實驗室指標，采用DxH800血細胞分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）測定用藥前PLT。腎功能指標：采用全自動生化分析儀測定用藥前血清肌酸酐（creatinine，Cr），利用Cockcroft-Gault公式計算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）。

1.2.2 患者治療情況 GIT組患者亞組中干預(yù)組干預(yù)措施停止替羅非班用藥，給予人免疫球蛋白（國藥準字S20023034，貴州泰邦生物制品有限公司）2.5 g，靜脈滴注、每日1次，連續(xù)用藥3 d；激素治療應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg（進口藥品注冊證號：JX20160069，比利時輝瑞公司），靜脈滴注、每日1次，或給予地塞米松磷酸鈉（國藥準字：H41020036，國藥集團容生制藥有限公司）10 mg，靜脈注射、每日1次，連續(xù)用藥3 d。未干預(yù)組僅停止替羅非班用藥，未給予特殊干預(yù)治療。

1.2.3 觀察指標 （1）血小板參數(shù)：記錄替羅非班停藥前與停藥后PLT、血小板分布寬度（platelet distributionwidth，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）。（2）出血分級：采用心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysisin myocardial infarction，TIMI）血流分級法［12］，評估停用替羅非班出血危害程度。（3）血小板恢復(fù)時間：記錄停用替羅非班后血小板升高時間以及恢復(fù)正常時間。（4）出血事件：記錄泌尿系統(tǒng)出血（根據(jù)尿檢）、呼吸系統(tǒng)出血（痰中帶血）、黏膜出血（牙齦、結(jié)膜、口腔、鼻腔）、穿刺部位滲血等出血事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采取率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布計量資料以（s）表示，組間比較采用LSD 法（方差齊性時）或Tamhane"s T2 法（方差不齊時）。危險因素采用logistic多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GIT組與血小板未減少組臨床資料比較

G I T組年齡［（6 4.3 4±5.2 9）歲比（57.38±12.01）歲，P＜0.001］、Cr［（118.23±37.61）μmol/L比（102.92±33.54）μmol/L，P=0.007］均顯著高于血小板未減少組，但吸煙史比例（30.6%比49.5%，P=0.024）、PLT［（165.44±56.17）×109/L比（212.29±73.72）×109/L，P＜0.001］、GFR［（82.46±12.45）ml/min比（94.67±15.93）ml/min，P＜0.001］均顯著低于血小板未減少組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 GIT logistic多因素回歸分析

logistic多因素回歸分析顯示，年齡（OR 2.658，95%CI 1.623～3.792，P＜0.001）、PLT基礎(chǔ)值（OR 3.201，95%CI 2.259～5.407，P＜0.001）、GFR（OR 3.566，95%CI 1.358～6.215，P＜0.001）為GIT獨立危險因素（表2）。

2.3 干預(yù)組與未干預(yù)組臨床資料比較

兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、冠狀動脈病變情況、伴有高血壓病、糖尿病、高脂血癥等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表3）。

2.4 干預(yù)組與未干預(yù)組血小板參數(shù)比較

表1 GIT組與血小板未減少組臨床資料比較

兩組患者停藥后PLT、PDW、MPV較停藥前均顯著提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。停藥前兩組PLT、PDW、MPV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。干預(yù)組停藥后PLT［（152.42±66.17）×109/L比（108.42±61.17）×109/L，P=0.046］、PDW［（16.79±2.75）%比（15.02±2.15）%，P=0.037］、MPV［（9.84±2.01）fl比（8.32±1.78）fl，P=0.022］均顯著高于未干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

2.5 干預(yù)組與未干預(yù)組出血分級與血小板恢復(fù)時間比較

干預(yù)組TIMI血流分級［（1.52±0.83）級比（1.98±0.69）級，P＞0.05］、血小板恢復(fù)正常時間［（6.04±2.59）d比（6.32±2.03）d，P＞0.05］與未干預(yù)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但血小板升高時間［（26.11±12.54）h比（52.68±31.59）h，P＜0.05］顯著短于未干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 干預(yù)組與未干預(yù)組出血事件比較

干預(yù)組泌尿系統(tǒng)出血率（0.0比10.0%，P＞0.05）、呼吸系統(tǒng)出血率（6.3%比10.0%，P＞0.05）、黏膜出血率（43.8%比50.0%，P＞0.05）、穿刺部位滲血率（6.3%比0.0，P＞0.05）與未干預(yù)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥logistic多因素回歸分析

表3 干預(yù)組和未干預(yù)組臨床資料比較

表4 干預(yù)組與未干預(yù)組血小板參數(shù)比較（

表4 干預(yù)組與未干預(yù)組血小板參數(shù)比較（

注：PLT，血小板計數(shù)；PDW，血小板分布寬度；MPV，平均血小板體積

?

3 討論

血小板活化和聚集在ACS中起到了重要的病理生理作用。在ACS的治療中，及時血運重建與充分抑制血小板功能是改善預(yù)后的兩個重要方面［13］。靜脈或冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用GPI是達到快速抑制血小板活化和聚集的有效措施［14］。冠狀動脈內(nèi)使用GPI安全有效，可減少梗死面積，改善預(yù)后［15］。但隨著GPI使用增多，發(fā)現(xiàn)此類藥物可引起嚴重的GIT，導(dǎo)致出血和血栓事件的增多。GRACE研究［16］關(guān)于血小板減少癥的一項分析中，52 647例ACS患者發(fā)生HIT者為0.3%（152例），GIT者為0.6%（324例），其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥為0.7%（368例）。血小板減少癥患者除了出血風險增加之外，心肌梗死、卒中等血栓栓塞的風險也升高。推測其發(fā)生機制為GPI復(fù)合物誘發(fā)抗體形成，導(dǎo)致了血小板地破壞，造成了矛盾性血栓。有研究就曾在GIT患者中檢測到血小板4因子-替羅非班或者血小板4因子-依替巴肽復(fù)合物［17］。

GIT可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)。（1）GPI與血小板表面糖蛋白結(jié)合后發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，被血液中存在的抗體識別，引發(fā)免疫反應(yīng)；（2）GPI與血小板結(jié)合后，導(dǎo)致拮抗劑-受體復(fù)合物空間構(gòu)象改變，被肝識別，從而被肝攝取和清除［18］。發(fā)生GIT患者存在高危出血、心肌梗死復(fù)發(fā)及死亡風險。一項研究著重分析了替羅非班注射劑中的不溶性顆粒吸附血小板聚集，導(dǎo)致PLT下降的可能［19］。當不溶性顆粒逐漸溶解，被吸附的陳舊血小板逐漸解離，脫離吸附，使得PLT回升。研究指出，由于替羅非班溶解度低，存儲過程中易產(chǎn)生不溶性顆粒，因此臨近保質(zhì)期的藥物不宜使用。強烈建議生產(chǎn)過程的質(zhì)控，并在輸注過程中使用精濾輸注，以濾出不溶性顆粒。使用替羅非班前、使用后2～6 h，或次日必須監(jiān)測PLT。已發(fā)生GIT患者，可進行血栓彈力圖檢測和凝血功能檢查，防止出血并發(fā)癥發(fā)生。

為最大限度降低GIT發(fā)生率，本研究就藥物相關(guān)GIT預(yù)測因素進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙史、腎功能不全為GIT的影響因素。相關(guān)研究顯示，高齡是出血事件和死亡重要危險因素，年齡＞65歲患者使用替羅非班后發(fā)生GIT風險顯著上升，較年齡≤65歲患者風險增加2倍以上［20］?？赡苡捎诶夏昊颊吣I功能衰退，而替羅非班主要通過腎代謝，腎功能減退導(dǎo)致替羅非班排泄困難，增加出血甚至死亡風險。本研究結(jié)果顯示，GIT組吸煙史比例顯著低于血小板未減少組，提示吸煙史可能為GIT保護因素。煙草中煙霧可以上調(diào)血小板活化因子，損傷血管內(nèi)皮細胞，降低紅細胞攜氧能力，增加血小板聚集性，提高血液黏稠度，在一定程度上降低血小板減少風險［21］。同時提示，腎功能不全是GIT發(fā)生的獨立危險因素。替羅非班主要通過腎與膽道代謝，部分患者由于腎功能不全，替羅非班滯留時間延長，影響血小板激活、聚集，增加出血并發(fā)癥發(fā)生。因此，臨床治療中先對患者進行肝腎功能檢查，對部分肝、腎功能不全患者可適當減少替羅非班劑量，將血小板減少控制在可接受范圍。

GIT患者出血并發(fā)癥常需輸注血液制品，導(dǎo)致住院時間延長，花費增多，死亡率增加。雖然應(yīng)用GPI發(fā)生GIT的概率增加，但是絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，隨停藥而逐漸好轉(zhuǎn)［22］。激素或免疫球蛋白是否能夠快速有效逆轉(zhuǎn)GIT患者的血栓或出血風險，目前尚無統(tǒng)一意見。本研究中干預(yù)組在應(yīng)用激素和（或）免疫球蛋白干預(yù)后，PLT、PDW、MPV顯著上升，血小板升高時間短于未干預(yù)組，但兩組患者血小板恢復(fù)正常時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TIMI血流分級與出血事件比較亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在本研究中，即使發(fā)生重度GIT的患者，出血并發(fā)癥僅為輕微出血，且均未使用血液制劑，無論應(yīng)用激素或人免疫球蛋白與否，血小板均在停藥后逐漸恢復(fù)正常。激素與免疫球蛋白在改善GIT方面具有一定療效，可以迅速激活血小板活性，恢復(fù)血小板聚集功能。但由于GIT患者TIMI血流分級較低，以微小出血傾向為主，無嚴重出血事件，停用替羅非班后數(shù)日內(nèi)患者血小板功能基本恢復(fù)，與激素和免疫球蛋白在TIMI血流分級與出血事件方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，在臨床治療中應(yīng)注意使用替羅非班的患者血小板功能變化情況，一旦出現(xiàn)GIT，及時停止用藥，同時根據(jù)患者病情可適量給予激素或免疫球蛋白治療。

發(fā)生GIT后輸注血小板的治療方法目前無明確推薦。在本研究中，除了納入數(shù)據(jù)分析的患者之外，尚有2例患者因PLT降低至＜2×109/L，雖然未觀察到明顯的出血現(xiàn)象，由于考慮嚴重出血事件的風險，予以血小板輸注治療。而在HIT的診治中，與血小板的下降相伴隨是明確的血栓栓塞風險，需在停用肝素時立即給予有效的抗凝治療，以降低靜脈和動脈系統(tǒng)的血栓風險，而在未發(fā)生嚴重出血或具有高出血風險時避免輸注血小板［23］。雖然GIT與HIT的病理生理機制尚不確定，但由于停用GPI之后可觀察到血小板在短時間內(nèi)升高，而無嚴重出血事件的發(fā)生，因此，無需積極輸注血小板治療。

隨著替羅非班在ACS患者中應(yīng)用增多，臨床使用過程中需進行嚴密監(jiān)測，本研究結(jié)果表明年齡、PLT基礎(chǔ)值、腎功能不全均為GIT相關(guān)危險因素。GIT發(fā)生后應(yīng)立即停止用藥，可根據(jù)患者病情酌情給予激素和（或）免疫球蛋白干預(yù)。由于GIT發(fā)生率低，本研究的病例數(shù)偏低，具有一定局限性。