楊小冰，金明玉，吳小禾，尹 輝，吳小勇*

（1.廣東藥科大學公共衛(wèi)生學院，廣東 廣州 510310；2.中山火炬職業(yè)技術(shù)學院生物醫(yī)藥系，廣東 中山 528436；3.廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣東 廣州 510006；4.廣東藥科大學食品科學學院，廣東 中山 528453）

蛋白質(zhì)、脂類、碳水化合物是人體必需的三大宏量營養(yǎng)素，在機體的免疫和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并日益成為疾病膳食營養(yǎng)干預(yù)治療及保健食品研發(fā)的主要焦點[1-2]。炎癥性腸?。╥nflammation bowel disease，IBD）是一組病因尚不明確的腸道慢性炎癥病變，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩氏?。–rohn’s disease，CD），近年來在我國的發(fā)病率大幅上升，且IBD的發(fā)病機制復(fù)雜，主要包括遺傳因素和環(huán)境因素，其中飲食是重要的環(huán)境因素之一[3]。本文對近年來膳食脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物三大營養(yǎng)素對IBD發(fā)病機制影響及IBD的飲食干預(yù)治療策略等方面的研究進行綜述。

1 炎癥性腸病

1.1 炎癥性腸病的概述

IBD是一組以腸道炎癥性細胞浸潤、腸黏膜受損為主要表現(xiàn)的腸道慢性炎癥病變，包括UC和CD[4]。在病理上UC以結(jié)腸黏膜的彌漫性炎癥為特征[5]，而CD主要表現(xiàn)為潰瘍、慢性腸道貫壁性破壞及增殖性炎癥改變[6]。這兩種疾病均可見于兒童及成年人，20～40 歲患者較多。IBD的發(fā)病多數(shù)緩慢，隱匿病史常數(shù)月或數(shù)年，交替出現(xiàn)于活動期與緩解期，亦有持續(xù)活動而不緩解者，少數(shù)急性發(fā)病類似急性闌尾炎[7-8]。

在過去25 年里，高收入國家IBD的流行性已經(jīng)增加了2～3 代[9]。在北美和歐洲，分別有超過150萬、200萬 人患有IBD[10]。最新的流行病學研究表明，南美洲、東歐、亞洲和非洲的發(fā)病率可能正迅速上升；在發(fā)展中國家，IBD也已成為主要的健康問題之一[10]。例如，在中國，IBD已從罕見變?yōu)槌Ｒ姡乙颜加梦改c和結(jié)直腸手術(shù)病床的1/4[9]。IBD嚴重危害患者的健康，且發(fā)生惡變的概率明顯高于正常人，因此，尋求其科學有效的診斷、預(yù)后以及治療手段至關(guān)重要[11]。目前IBD的藥物治療以抗炎劑及免疫抑制劑為主，常見的研究如抗腫瘤壞死因子治療、靶向淋巴細胞轉(zhuǎn)運到胃腸道的抑制劑等，但以藥物治療為靶點的研究結(jié)果喜憂參半，且IBD的藥物治療未滿足醫(yī)療需求的問題仍然存在[12]。此外，營養(yǎng)療法也已用于IBD的治療，但其作用機理尚不明[13]。進一步深入研究IBD的發(fā)病機制對日后探索更為有效科學的干預(yù)治療策略有重大意義。

1.2 炎癥性腸病的致病因素及發(fā)病機制

目前認為IBD是由遺傳、免疫及環(huán)境等多個因素相互作用所致的[14]。由遺傳、環(huán)境及腸道菌群的改變結(jié)合起來刺激引起的異常免疫反應(yīng)，進而導(dǎo)致慢性腸道炎癥，被認為是IBD的發(fā)病機制（圖1）[15-16]。IBD的遺傳分析已經(jīng)確定了與UC或CD風險相關(guān)的200多個基因座[11]。腸道免疫系統(tǒng)對腸道病原菌的過激反應(yīng)被認為是IBD發(fā)生的原因之一[4]（表1）。此外，流行病學和臨床證據(jù)表明，IBD與多種環(huán)境因素有關(guān)[15]。其中飲食在腸道功能和免疫活動中起著重要的作用，且食物成分在腸道內(nèi)的微生物代謝可影響腸道上皮屏障及黏膜免疫系統(tǒng)（圖2）。飲食在腸道菌群、腸道屏障功能、免疫系統(tǒng)及表觀遺傳方面起著重要的作用，并有望為日后探索IBD飲食干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

圖1 遺傳、微生物、飲食等聯(lián)合作用于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[15-16]Fig.1 Combination of genetics, microbiology and diet plays a role in intestinal homeostasis[15-16]

表1 腸道微生物與炎癥性腸病Table1 Intestinal microorganisms and inf l ammatory bowel disease

圖2 食物成分與腸道微生物群落的關(guān)系[11,28-30]Fig.2 Relationship between food composition and intestinal microbial community[11,28-30]

2 膳食營養(yǎng)素對炎癥性腸病影響的流行病學證據(jù)

IBD在北美和歐洲始終保持高發(fā)病率趨勢[10]。近年來，隨著人們飲食習慣逐漸西方化（即高脂、高糖、高蛋白低纖維飲食），IBD在亞洲多數(shù)發(fā)展中國家的發(fā)病率也在不斷上升，與許多其他復(fù)雜的免疫疾病一樣，IBD的發(fā)生與膳食營養(yǎng)、飲食習慣及生活方式關(guān)聯(lián)密切[3]。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：高脂攝入增加IBD的發(fā)病風險（表2），膳食動物蛋白攝入量的增加可能促進IBD的發(fā)生（表3），膳食纖維攝入量與IBD發(fā)病率呈負相關(guān)（表4）。

表2 膳食脂肪對炎癥性腸病影響的流行病學證據(jù)Table2 Epidemiological evidence for the effect of dietary fat on inf l ammatory bowel disease

表3 膳食蛋白對炎癥性腸病影響的流行病學證據(jù)Table3 Epidemiological evidence for the effect of dietary protein on inf l ammatory bowel disease

表4 膳食碳水化合物對炎癥性腸病影響的流行病學證據(jù)Table4 Epidemiological evidence for the effect of dietary carbohydrate on inf l ammatory bowel disease

3 膳食營養(yǎng)素對炎癥性腸病發(fā)病機制影響

3.1 膳食脂肪對炎癥性腸病發(fā)病機制的影響

膳食脂肪的類型對IBD的發(fā)病機理可能有特定的影響（表5）。高脂飲食通過使腸道菌群失調(diào)、破壞腸道屏障、改變固有免疫及其與遺傳風險的組合作用導(dǎo)致IBD的發(fā)生[3]。

表5 膳食脂肪對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響Table5 Effect of dietary fat on homeostasis in the intestine

不合理的飲食結(jié)構(gòu)（尤其是飽和脂肪酸的攝入增加）與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)[11]。而腸道菌群紊亂可引發(fā)腸道炎癥及激活腸道大麻素系統(tǒng)，進而增加腸道通透性，導(dǎo)致腸腔中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）大量入血，引發(fā)全身慢性低度炎癥[39]。研究發(fā)現(xiàn)，攝入ω-3 PUFA有助于減輕高脂飲食對腸道屏障的損傷，進而減少LPS入血，有效改善全身慢性低度炎癥狀態(tài)[39]。

腸道屏障是半滲透性的，可通過管腔內(nèi)負載的微生物保護機體。研究表明，長期高脂飲食可破壞小鼠腸道屏障的完整性，引起緊密連接蛋白（如閉鎖小帶蛋白1（zonula occuludens-1，ZO-1））表達下降，進而增加腸道通透性，最終導(dǎo)致LPS進入體循環(huán)引起低度炎性反應(yīng)[3]。此外，乳化劑作為高脂食物中的主要添加劑，可促進腸道菌轉(zhuǎn)運穿過腸道屏障，進而損害腸黏膜完整性，導(dǎo)致大量腸腔微生物轉(zhuǎn)移至上皮層，最后引起腸道慢性低度炎性反應(yīng)[3]。高脂飲食常見的后果就是肥胖，與IBD一樣由炎癥引起，其中IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平在肥胖和IBD患者中均升高[4]。此外，在IBD患者的血清中發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌的炎癥介質(zhì)，如脂聯(lián)素、抵抗素和瘦蛋白[4]。其中瘦蛋白通過產(chǎn)生IL-6、IL-1p以及趨化因子激活免疫反應(yīng)，促進UC的發(fā)生[3]。

據(jù)小鼠模型的研究表明，僅高脂飲食不足以導(dǎo)致IBD，需要組合高脂飲食與遺傳風險才會加劇對IBD的影響。研究表明，涉及PUFA代謝的基因與PUFA代謝物的內(nèi)源性水平相關(guān)[40]，且ω-3 PUFA與ω-6 PUFA的比例對IBD易感性的影響可能由脂肪酸代謝基因的遺傳變異調(diào)節(jié)，如CYP4F3和FADS2[11]。這些發(fā)現(xiàn)均表明高脂飲食-基因的相互作用與IBD發(fā)病機制有一定的關(guān)聯(lián)性，因此，進一步深入研究高脂飲食、基因及IBD三者間的關(guān)系網(wǎng)極其重要。

3.2 膳食蛋白對炎癥性腸病發(fā)病機制的影響

食物中蛋白質(zhì)的消化產(chǎn)物主要是氨基酸及一些小肽，約有95%經(jīng)過胃和小腸被消化吸收，未吸收的氨基酸及未消化的蛋白質(zhì)在大腸下部被大腸桿菌分解，進而導(dǎo)致IBD[41]。小鼠模型研究表明，UC與硫化物生產(chǎn)率相關(guān)。硫化物是含硫氨基酸到達結(jié)腸，然后通過硫酸細菌或硫酸鹽還原細菌的作用轉(zhuǎn)化生成的；含硫氨基酸的主要來源是高蛋白食物，如紅肉、魚、牛奶、雞蛋等[15]。據(jù)以往研究，素食者的腸道菌群中擬桿菌屬、雙歧桿菌及大腸桿菌的數(shù)量較非素食者少，而攝食富含蛋白質(zhì)食物者，腸道中以大腸桿菌為主的腐敗菌數(shù)量明顯增加，進而增加IBD的發(fā)病風險[41]。此外，蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物可能為腸道細菌提供可改變微生物組成（如導(dǎo)致病原體擴張）的發(fā)酵底物，進而影響腸上皮細胞功能[15]。

蛋白攝入量高，尤其是動物蛋白，與IBD的風險相關(guān)。其中動物蛋白衍生的生物活性肽可能是有益的，如蛋黃、牛奶衍生的活性肽可以減少腸道上的氧化應(yīng)激，而這種抗氧化活性對IBD可能是有益的[42]。一項高蛋白膳食對限食大鼠腸道抗氧化功能影響的研究表明，高蛋白膳食通過增強機體及腸道組織局部的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，進而減輕限食引起的氧化應(yīng)激損傷達到保護腸道屏障功能的效果[43]。

膳食蛋白的消化產(chǎn)物氨基酸及一些肽可通過影響腸道黏膜免疫系統(tǒng)，進而影響IBD。研究表明，膳食丙氨酸-谷氨酸二肽通過減少炎癥介質(zhì)的表達，進而提高黏蛋白2和熱休克蛋白72的表達，加快葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的UC小鼠模型黏膜的恢復(fù)[42]。牛乳蛋白κ-酪蛋白衍生的糖巨肽在UC淋巴細胞轉(zhuǎn)移小鼠模型中發(fā)揮抗炎作用[44]。此外，一些氨基酸在腸道系統(tǒng)中可能具有抗炎和抗凋亡作用，如色氨酸在DSS誘導(dǎo)的豬IBD模型中顯示出有益的作用；以及變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作用，如谷氨酰胺二肽、芳香族氨基酸，可通過使TNF-α信號傳導(dǎo)通路的衰減引起有效的抗炎作用，進而調(diào)節(jié)鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）的活性[44]。因此，胃腸道表達的CaSR有望成為可增強腸道健康的飲食肽或氨基酸的新型治療靶標[44]。

3.3 碳水化合物對炎癥性腸病影響的機制

碳水化合物可根據(jù)是否被小腸吸收利用分為：可消化碳水化合物（如葡萄糖、果糖、淀粉等）、不可消化碳水化合物（又稱抗性淀粉，如膳食纖維、菊粉、低聚果糖及低聚半乳糖等）。與膳食脂肪觀察到的結(jié)果相似，攝入碳水化合物的類型對于確定IBD發(fā)病機制的陽性或陰性作用是至關(guān)重要的[15]。

可消化碳水化合物促進IBD發(fā)生，可能是通過影響腸道的吸收機制，進而增加腔內(nèi)糖濃度，促進細菌在腸道中的過度生長有關(guān)。IBD患者經(jīng)常有果糖吸收不良或乳糖不耐受的現(xiàn)象證實了以上這一假設(shè)[11]。在小鼠研究中，高糖飲食被證明可以促進腸道發(fā)育不良、細菌病原體的膨脹、腸道通透性和炎癥的增加[11]。適當調(diào)整可消化碳水化合物與不可消化碳水化合物的比例可影響腸道菌群，如降低可消化碳水化合物比例、增加不可消化碳水化合物比例能降低食物的消化吸收速率，增加到達結(jié)腸的碳水化合物數(shù)量，為結(jié)腸益生菌生長提供充足的碳源，誘導(dǎo)腸道菌群向有利于健康的方向轉(zhuǎn)變[45]。

不可消化的碳水化合物被結(jié)腸中的微生物群發(fā)酵，以促進細菌多樣性、保持黏膜屏障，并增強有利于維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）的產(chǎn)生。有研究表明，廣泛細胞類型表達的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）是SCFA的內(nèi)源性受體，如GPR41、GPR43和GPR109a，對IBD的調(diào)節(jié)有著重要的作用（圖3）[37,46-47]。膳食纖維是不可消化的碳水化合物，分為3 類：可溶性（如果膠）、不溶性（如纖維素）和混合（如麩皮）。來自水果的膳食纖維通常是可溶性或可發(fā)酵的纖維，且這種可發(fā)酵纖維被腸細菌代謝為SCFA，進而抑制NF-κB和促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄[46]。研究發(fā)現(xiàn)，IBD與膳食纖維相關(guān)，特別是一些水果和十字花科蔬菜的膳食纖維，且這種關(guān)聯(lián)是通過廣泛分布在小腸上皮淋巴細胞內(nèi)芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）介導(dǎo)的，而被激活的AhR可保護腸上皮細胞免受抗原及異物的侵害[47-48]。

圖3 短鏈脂肪酸對IBD的調(diào)節(jié)作用[37,46-47]Fig.3 Effects of short chain fatty acids on the regulation of IBD[37,46-47]

4 基于飲食干預(yù)的炎癥性腸病防治策略

IBD患者普遍存在營養(yǎng)不良的癥狀，主要是蛋白質(zhì)-能量、各種維生素、礦物質(zhì)及微量元素的吸收不良導(dǎo)致的，且膳食成分可能通過影響氧化應(yīng)激直接影響腸內(nèi)平衡，影響參與調(diào)節(jié)腸道炎癥的轉(zhuǎn)錄因子的表達[34,49-50]。因此，加強IBD的飲食干預(yù)對于預(yù)防或控制相關(guān)的營養(yǎng)不良，進而降低發(fā)病率和死亡率，提高生活質(zhì)量至關(guān)重要[51]。

高纖維飲食可減少動物模型的結(jié)腸炎，并對IBD有積極的保護作用[52]。此外，高膳食纖維的攝入可能對結(jié)直腸癌具有保護作用。水果和蔬菜的攝入量與炎癥標志物呈負相關(guān)，如C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、IL-6、TNF-α等[52]；而可發(fā)酵的膳食纖維經(jīng)腸道菌群的作用生成的有益成分（如丁酸），可通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的活性來降低結(jié)腸通透性，進而預(yù)防IBD的發(fā)生[3]。

研究表明，益生菌及益生元的治療策略旨在恢復(fù)胃腸道微生物群落的平衡，以預(yù)防或減少IBD；益生菌含量豐富的食物對IBD有一定的緩解作用[53]。研究已證明，益生菌可操縱有益和有害細菌物種的平衡，進而調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡與炎癥反應(yīng)[53]。且益生菌可結(jié)合特定的腸細胞受體，定植于結(jié)腸，通過產(chǎn)生細菌素、乳酸、丁酸以及過氧化氫等物質(zhì)抑制病原菌生長[3]。此外，益生菌在腸黏膜中與腸上皮細胞和免疫細胞相互作用，增加黏液的產(chǎn)生，通過緊密連接蛋白生成量的增加以及免疫反應(yīng)的過表達，如免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的生成量增加、自然殺傷細胞活性和吞噬能力的增強，進而增強腸黏膜屏障功能[3]。而益生元是一種難以消化的碳水化合物（如菊粉、低聚果糖等），能刺激宿主中特殊菌種的生長，具有改善腸道菌群的功能。這些難以消化的食物成分主要是通過增加腸道中某些細菌的數(shù)量，從而改變微生物群，當?shù)竭_結(jié)腸時，它們被厭氧細菌發(fā)酵，產(chǎn)生有利于維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的SCFA[53]。綜上所述，食用富含益生菌的食物及益生元類食物可改善腸道菌群，進而達到預(yù)防和治療IBD的效果。

除宏量營養(yǎng)素外，微量營養(yǎng)素對IBD的預(yù)防及治療也有積極的作用，可維持腸道上皮屏障、或直接影響腸免疫應(yīng)答與腸微生物組成[16]。Scalabrino[54]回顧了目前關(guān)于維生素的文獻發(fā)現(xiàn)，維生素可以對某些細胞因子和生長因子的合成具有一定的調(diào)節(jié)作用，因此，使用維生素來治療疾病的方法可能是合理的，包括與細胞因子或生長因子合成的不平衡相關(guān)的疾病，如UC和CD[55]。且在IBD營養(yǎng)方案設(shè)置中所提及主要起作用的是脂溶性維生素，如VA、VD、VE和VK[56]。研究發(fā)現(xiàn)，VD缺乏可能促使IBD的發(fā)生，如相關(guān)研究所示，VD通過限制促炎細胞因子TNF-α和IL-12的過量產(chǎn)生來抑制炎癥[57]。此外，VD可刺激抗微生物蛋白、導(dǎo)管素和一些防御素的合成來促進先天免疫，而這些抗菌肽是位于胃腸道上皮表面的先天免疫系統(tǒng)分子，具有抗細菌、抗病毒和抗真菌作用以及趨化細胞因子的功能[34]。以上研究均證實VD的一個關(guān)鍵功能是通過腸道生產(chǎn)抗菌因子來增強免疫力。同時，也有研究表明VA對免受腸道病原體的影響至關(guān)重要的，在VA代謝生成的維甲酸作用下，樹突狀細胞（dendritic cell，DC）誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞，而在沒有視黃酸的情況下，DC誘導(dǎo)輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）分泌IL-17導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。且在VA缺乏的大鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)B細胞和T細胞向腸道的遷移受損[34]。此外，有研究者認為VK可能在IBD患者的疾病活動和骨骼健康維持中起重要作用[55]。脂溶性維生素對IBD的影響是好還是壞，仍需進行規(guī)模更大、更長期的研究[58]。

5 結(jié) 語

據(jù)流行病學及臨床研究所述，飲食的單一作用不足以引起IBD的發(fā)展，而是與其他危險因素（如微生物群組、遺傳學）聯(lián)合作用，進而引起IBD[15]。最近研究表明，食物成分可以調(diào)節(jié)表觀遺傳機制，因此，深入理解不同食物成分在腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和微生物群組中的作用可能對于揭示IBD發(fā)病機制表觀遺傳和環(huán)境相互作用的復(fù)雜分子基礎(chǔ)相當重要[59]。IBD相關(guān)多態(tài)性與黏膜屏障功能、先天性細菌殺傷、免疫調(diào)節(jié)和微生物功能的改變有關(guān)[60]。飲食危險因素也對這些功能有一定的影響，并可能與遺傳因素相結(jié)合，進而擴大原發(fā)性缺陷（劑量效應(yīng)）或損害多種腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制。例如，具有ECM1遺傳多態(tài)性個體的上皮滲透性增加，且其可在高脂飲食的情況下進一步增加[61]。另外，飲食可以影響微生物的功能特性，導(dǎo)致上皮黏附和侵襲的增加，與先天細菌殺死（ATG16L1或NOD2多態(tài)性）的遺傳缺陷結(jié)合時，會導(dǎo)致慢性炎癥的持續(xù)感染[62]。且食物是影響腸道微生物群和微生物組基因相對豐度的主要因素，與此同時，微生物群組及其結(jié)構(gòu)會影響食物的營養(yǎng)價值[63-64]。因此，研究飲食、微生物群組及遺傳因素對IBD的影響時，進一步的動物模型研究不同遺傳易感背景的個體飲食成分、腸道微生物群組與飲食的相互作用是必不可少的。此外，在IBD飲食干預(yù)研究中應(yīng)納入基因及微生物分析[15]，為日后探索IBD個體化營養(yǎng)干預(yù)及治療提供理論基礎(chǔ)。

飲食不是影響IBD易感性及其進展唯一的環(huán)境因素，但它是最易確定和控制的因素之一；且飲食與基因組、腸道微生物組間的相互作用的研究將為探索IBD更有效的、個體化的治療方法提供有力的依據(jù)。此外，在此基礎(chǔ)上予以合理的飲食管理和飲食指導(dǎo)治療IBD，有助于減輕與IBD相關(guān)的炎癥癥狀和腸道損傷，對預(yù)防和控制IBD具有重要意義，并為日后研發(fā)可預(yù)防及緩解IBD的保健食品提供理論依據(jù)。