張雪梅，陳 麗*

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

宮頸癌是女性僅次于乳腺癌的最常見惡性腫瘤，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，是婦科惡性腫瘤最常見的死亡原因[1]。宮頸癌全球每年新發(fā)病例約50萬(wàn)，占所有新發(fā)癌癥病例的5%，每年超過26萬(wàn)的婦女死于宮頸癌，主要中、低收入國(guó)家。其發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家仍處于較高水平，超過80%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)宮頸癌發(fā)病率約占全球新發(fā)病例的三分之一[2]。盡管目前宮頸癌篩查在逐漸普及，但因?qū)m頸癌的早期臨癥狀不明顯，大部分病例就診時(shí)已處于局部晚期[3]，在發(fā)展中國(guó)家，有70%以上的患者診斷時(shí)已處于局部晚期，對(duì)于這部分患者，其發(fā)病率和死亡率仍在增加，生存率仍然是令人沮喪的[4]。

關(guān)于局部晚期宮頸癌的治療，2019美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1版）[5]指出，ⅠB2和ⅡA2期可選擇：（1）根治性盆腔外照射+順鉑同期化療+陰道近距離放療，（2）廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣，（3）盆腔外照射+順鉑同期化療+近距離放療，放療后行輔助性子宮切除術(shù)。3種推薦中，首選同期放化療。然而，在歐洲、日本、韓國(guó)以及拉丁美洲，局部晚期宮頸癌的其他治療方式被認(rèn)為具有同樣的治療效果，包括根治性手術(shù)+術(shù)后輔助治療、新輔助化療+根治性手術(shù)、同步放化療+輔助化療或根治性手術(shù)、新輔助化療+同步放化療等[5]。因此，對(duì)于局部晚期宮頸癌的治療，世界范圍內(nèi)仍沒有達(dá)成共識(shí)，沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。本研究旨在通過對(duì)比兩種治療方法的臨床療效及不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率，以期為ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌患者治療方法的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年01月至2015年06月于解放軍總醫(yī)院婦科和腫瘤內(nèi)科住院的148例ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為兩組:手術(shù)聯(lián)合輔助治療組(73例)接受根治性手術(shù)后行輔助放化療和同步放化療組(75例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為宮頸癌；（2）經(jīng)至少兩位副主任醫(yī)師及以上婦科腫瘤醫(yī)生行婦科檢查證實(shí)為IB2和IIA2期；（3）為初次發(fā)病確診為宮頸癌，未合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能損害或骨髓造血系統(tǒng)疾病等不能耐受放化療的患者；（2）研究對(duì)象相關(guān)資料缺失者。

1.2 治療方案

（1）手術(shù)組聯(lián)合輔助治療組：直接行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)探查，如增大則行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣或清掃，絕經(jīng)前患者保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢并移位至結(jié)腸旁溝，并以鈦夾標(biāo)志。術(shù)后胃腸功能恢復(fù)后行1次化療，化療方案選擇順鉑+紫杉醇，先予紫杉醇135 mg／m2，加入至500 ml生理鹽水持續(xù)靜脈滴注，化療前預(yù)處理防過敏，維持時(shí)間＞3 h；紫杉醇靜滴結(jié)束后同一天予順鉑40 mg／m2，加入至500 ml生理鹽水靜脈滴注，維持時(shí)間＞1 h，滴完后繼續(xù)補(bǔ)液至少1000 ml。術(shù)后2～3周膀胱功能恢復(fù)后行盆腔外照射，DT46Gy，每次2 Gy，共23次，放療時(shí)同步化療，化療方案同前。如術(shù)后病理回報(bào)陰道殘端陽(yáng)性，補(bǔ)充腔內(nèi)照射2～3次。（2）同步放化療組：采用直線加速器外照射，常規(guī)設(shè)野，盆腔體外照射DT30～34 Gy，每次2 Gy，每周5次；后予盆腔四野外照射，DT20～22 Gy，每次2 Gy。高劑量率銥-l92腔內(nèi)后裝放療，每次6 Gy，總計(jì)5次，A點(diǎn)總劑量80 Gy，治療7～8周。放療期間每日陰道擦洗。放療開始的同時(shí)（放療第1天）予化療1個(gè)療程，4周后重復(fù)1個(gè)療程，放療結(jié)束后繼續(xù)化療，共6個(gè)療程，化療方案同手術(shù)組。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括:患者年齡、FIGO分期、腫瘤分化程度、病理類型。按歐洲癌癥研究和治療組織的毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定化療毒副反應(yīng)（血液毒性及胃腸道反應(yīng)）、放療毒副反應(yīng)（放療性膀胱炎、直腸炎）。手術(shù)組觀察術(shù)中及術(shù)后輸血情況、術(shù)中手術(shù)副損傷（血管、膀胱、輸尿管、直腸等損傷）、術(shù)后并發(fā)癥（發(fā)熱、感染、血栓形成、腸梗阻、切口愈合不良及淋巴囊腫形成等）。隨訪預(yù)后情況（復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡）。

1.4 術(shù)后隨訪

術(shù)后3個(gè)月內(nèi)每月隨訪1次，之后每3個(gè)月隨訪1次至2年，術(shù)后3-5年每隔6個(gè)月隨訪1次，如無(wú)復(fù)發(fā)則之后每年隨訪1次。以電話隨訪及門診隨訪為主。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較用x2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α=0.05，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究共納入FIGO分期為ⅠB2和ⅡA2期的宮頸癌患者148例，其中手術(shù)聯(lián)合輔助治療組73例，同步放化療組75例，兩組患者的年齡、FIGO分期、腫瘤分化程度、病理類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組間具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料

2.2 治療效果

除死亡病例，兩組患者隨訪3年的療效比較，根治手術(shù)聯(lián)合放化療組3年生存率（86.3%）、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（16.4%）與同步放化療組3年生存率93.3%）、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（8.0%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 兩組的毒副反應(yīng)及并發(fā)癥比較

手術(shù)組患者的胃腸道反應(yīng)、急性直腸毒性及急性膀胱毒性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2級(jí)以上骨髓抑制及肝腎功能損害發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)（表2）。所有納入患者均無(wú)因治療毒性反應(yīng)而中斷者，治療依從性好，無(wú)因毒副反應(yīng)或并發(fā)癥而出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡病例。

表2 兩組患者放療及化療后毒副反應(yīng)及并發(fā)癥比較[例(%)]

2.4 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

手術(shù)組共納入符合標(biāo)準(zhǔn)患者73例，其中有39例（53.4%）因術(shù)中出血，術(shù)中或術(shù)后需輸血糾正貧血治療。有7例（9.6%）出現(xiàn)手術(shù)副損傷，其中3人術(shù)中出現(xiàn)輸尿管損傷，2人出現(xiàn)膀胱損傷，1人出現(xiàn)直腸損傷，1人出現(xiàn)血管損傷（右髂總靜脈破裂）。有18例（24.7%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，8人出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)高熱，3人出現(xiàn)術(shù)后感染（泌尿系感染2人，肺部感染1人），1人出現(xiàn)腸梗阻，1人出現(xiàn)下肢靜脈血栓，1人出現(xiàn)腹部切口裂開，4人出現(xiàn)盆腔淋巴囊腫。

3 討論

目前宮頸癌治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療和多種治療方式聯(lián)合的綜合治療。對(duì)于早期宮頸癌的患者，治療可選擇根治性手術(shù)（廣泛性全子宮切除±盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)）或根治性放療，預(yù)后良好，其5年生存率達(dá)90%。對(duì)于晚期宮頸癌的患者，推薦同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，5年總生存率可達(dá)40%。然而，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭(zhēng)議。局部晚期宮頸癌是具有高危因素的宮頸癌，局部腫瘤體積大，手術(shù)難度大，且常有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者著力于探索放療、化療聯(lián)合手術(shù)治療的綜合治療方法用于局部晚期宮頸癌患者的臨床療效[6]。 劉瑤等[7]對(duì)73例接受同步放化療的Ib2和IIa2期宮頸癌患者的臨床病理資料進(jìn)行整理與分析，結(jié)果表明，治療有效率為91.78%，疾病控制率為97.26%；3年DFS為84.93%，0S為86.30%；5年DFS為79.45%，0S為82.19%，指出同步放化療治療Ib2期和IIa2期宮頸癌的近、遠(yuǎn)期療效肯定，不良反應(yīng)可耐受，是一種可供選擇的方法。2008年，Meta分析協(xié)作組[8]納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較同步放化療和單純放療療效，分析發(fā)現(xiàn)前者5年OS延長(zhǎng)6%（HR=0.81，P＜0.001），同時(shí)前者也明顯降低局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

同步放化療能提高生存率和局部控制率的原理在于化療和放療協(xié)同效應(yīng)。放化療同時(shí)進(jìn)行縮短了治療周期，避免腫瘤細(xì)胞再增殖；化療可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，從而達(dá)到增敏效果，還可以抑制放射損傷的修復(fù)。此外，除了對(duì)放療產(chǎn)生增敏及鞏固等作用，化療本身也有腫瘤殺傷作用，且靜脈化療為全身用藥，可能會(huì)減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于年輕患者，直接放療對(duì)卵巢功能影響較大，圍絕經(jīng)期癥狀的出現(xiàn)影響生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)患者心理上也會(huì)造成影響，可行卵巢懸吊以盡量減輕放射線對(duì)卵巢功能的損害。此外，有研究表明在化療前使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，使卵泡休眠可減少放療及化療藥物的侵害[9]。

本研究結(jié)果顯示，同步放化療組與手術(shù)組獲得相似的生存結(jié)局，3年生存率、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是同步放化療避免了手術(shù)并發(fā)癥，手術(shù)對(duì)于患者機(jī)體是一種創(chuàng)傷，圍手術(shù)期易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，增加了患者出血、輸血、感染、器官損傷、腸粘連、腸梗阻及血栓形成等的風(fēng)險(xiǎn)和痛苦，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，術(shù)后淋巴囊腫形成產(chǎn)生壓迫癥狀，易造成下肢水腫，腹部切口及陰道殘端愈合不良或反復(fù)感染等，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。此外，手術(shù)增加了術(shù)后輔助治療的胃腸道反應(yīng)、急性直腸毒性及急性膀胱毒性發(fā)生率，可能與術(shù)中分離組織器官或術(shù)中損傷，以及術(shù)后胃腸功能等恢復(fù)差有關(guān)。本研究幾乎所有患者出現(xiàn)不同程度的放化療毒副反應(yīng)，但多數(shù)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解或消失，依從性和耐受性良好。

因此，我們認(rèn)為，對(duì)于ⅠB2和ⅡA2期局部晚期官頸癌患者，采取同步放化療效果良好，具有較高的安全性，相比于直接行根治手術(shù)聯(lián)合輔助治療，首選同步放化療。但本研究隨訪時(shí)間尚短，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)和生存結(jié)局尚待進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間隨訪及大樣本研究。