羅 旋，俞傳明

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

近年來，老年癡呆的病癥變得越來越普遍，并且老年癡呆病的治愈率呈下降趨勢，但到目前為止，還沒有研制出能夠完全治愈老年癡呆病的藥物，目前的藥物只能減緩腦細(xì)胞的消失，稍改善對(duì)病癥的控制[1-2]。圖1中的結(jié)構(gòu)式1是合成化合物A的活性中間體，化學(xué)名為8-溴甲基-3，4，4a，10a-四氫吡喃并[3，2-b]苯并吡喃10（2H）-酮。

圖1

圖1 中的化合物A相對(duì)于組織蛋白酶D具有非常高的選擇性，并與BACE1有相似的活性位點(diǎn)，通過一系列的研究以及對(duì)降低CSFAβ的作用，從而治療老年癡呆癥。目前，這類化合物對(duì)老年癡呆及其它相關(guān)疾病有較好的療效[3]。本文著重介紹了抗老年癡呆癥藥物中間體的合成方法的最新研究進(jìn)展。

1 合成方法

1.1 合成路線（1）[4]

如圖2所示：以3-氯四氫-2H-吡喃-2-羧酸為起始原料，在二氯亞砜為溶劑回流的作用下和乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物化合物3，同時(shí)，化合物3進(jìn)一步與4-溴苯酚反應(yīng)，脫掉一分子的氯化氫分子，生成產(chǎn)物4。然而，在堿性條件氫氧化鈉的作用下，中間體化合物4形成羧酸。最后，在酸性條件下，加熱，化合物5通過分子內(nèi)成環(huán)，得到我們最終所想要的活性中間體產(chǎn)物，最終產(chǎn)率為35.2%。

圖2

此合成方法步驟較為簡單，缺點(diǎn)是選擇二氯亞砜作為溶劑有毒并且刺激性很大，同時(shí)第二步反應(yīng)溶劑是DMF，它能和水以及大部分有機(jī)溶劑互溶，提取分離時(shí)降低了路線的總收率。

1.2 合成路線（2）[5]

以二氫吡喃6為原料，在-78℃下，在叔丁基鋰的作用下，并向反應(yīng)中通入CO2氣體，生成化合物酰氯7，在Lewis酸AlCl3的作用下，與1-溴-4-甲氧基苯發(fā)生付克烷烴化反應(yīng)，生成中間體8。最后，在強(qiáng)堿的作用下，中間體8發(fā)生分子內(nèi)的自身環(huán)化反應(yīng)，得到最終目標(biāo)化合物1，總收率為45.3%（圖3）。

圖3

此合成方法步驟最為簡單，但是叔丁基鋰的使用太危險(xiǎn)，叔丁基鋰溶液高度易燃，暴露于空氣或濕氣時(shí)易起火燃燒。反應(yīng)條件非常嚴(yán)格，必須在無水無氧的環(huán)境下操作。

1.3 合成路線（3）[6-7]

以4-羥基丁醛為初始原料，在咪唑堿性條件下，利用TBSCl將羥基保護(hù)起來，同時(shí)，在四氫吡咯的作用下，與化合物10進(jìn)行分子內(nèi)的成環(huán)反應(yīng)，得到化合物11。11在甲酸乙酯和強(qiáng)堿甲醇鈉的條件下，引入烯醇結(jié)構(gòu)式，中間體化合物12，通過使用疊氮化試劑（萘-2-磺酰疊氮），得到化合物13，進(jìn)一步使用四丁基氟化銨（TBAF）脫掉TBSCl,生成化合物15。最后在醋酸銠的催化下失去一份子N2，同時(shí)進(jìn)一步在分子內(nèi)生成六元環(huán)，得到最終產(chǎn)物，總收率為23.0%（圖4）。

此合成方法步驟比較繁瑣，反應(yīng)條件較溫和，避免了有毒試劑二氯亞砜的使用。缺點(diǎn)是疊氮化試劑引入方法欠佳，疊氮化試劑容易爆炸，反應(yīng)仍然存在危險(xiǎn)性。

1.4 合成路線（4）[7]

圖4

圖5

如圖5所示：以嗎啉與化合物16為原料，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物17，同時(shí)與化合物18反應(yīng)，進(jìn)行分子內(nèi)的羥基和醛基進(jìn)行分子內(nèi)的醛醇縮合反應(yīng)，所得亞胺（未示出），其上的酚氧進(jìn)行分子內(nèi)的進(jìn)攻，得到化合物19。中間體19進(jìn)一步地發(fā)生氧化作用，并進(jìn)行β-消除反應(yīng)，得到化合物20，此時(shí)的收率為58%。最后，在-78℃下，用L-半胱胺還原化合物20，得到目標(biāo)化合物1，總收率為53%（圖5）。該路線最后一步反應(yīng)，需要在-78℃低溫下進(jìn)行，溫度不宜控制。

該路線的優(yōu)點(diǎn)是合成方法步驟適中，一方面，操作過程中沒有叔丁基鋰以及疊氮化危險(xiǎn)試劑的使用，產(chǎn)率較高。另一方面，選取的原料廉價(jià)易得，過程中避免了毒性試劑的使用，且反應(yīng)條件相對(duì)比較溫和。

2 結(jié)語

綜上所述，中間體的合成方法都各自存在著問題，相比之下路線4操作簡單、試劑比較廉價(jià)，更安全，更值得推廣。然而，該工藝也存在著合成路線過長，反應(yīng)溫度不宜控制等缺陷，對(duì)于大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化而言，需要繼續(xù)改進(jìn)方法，優(yōu)化條件，還有較大的提升空間。