李 姣，裴 丹，鐘良坤*，許天明

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

氟原子在新農(nóng)藥創(chuàng)制與開(kāi)發(fā)中有著非常重要的應(yīng)用[1]。由于其特殊的理化性質(zhì)，氟取代時(shí)對(duì)于化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和生物活性、代謝及毒性等都有不同程度的影響。如：pKa的改變、化合物脂溶性的改變、分子構(gòu)象的改變、氫鍵、靜電作用等[2-3]，因而在新農(nóng)藥[4]和醫(yī)藥創(chuàng)制[5]中被廣泛利用。

近三年以來(lái)，每年都有含氟的新農(nóng)藥產(chǎn)生，其中不乏一些“重磅炸彈”。因此，作者對(duì)近三年獲得ISO標(biāo)準(zhǔn)命名的含氟新農(nóng)藥做了歸納和合成簡(jiǎn)介，包括33種新農(nóng)藥中的19個(gè)含氟新農(nóng)藥，具體有12個(gè)殺菌劑、6個(gè)殺蟲劑和1個(gè)除草劑。以此作為新農(nóng)藥創(chuàng)制和含氟中間體研究的參考，同時(shí)也是對(duì)相關(guān)企業(yè)未來(lái)在含氟精細(xì)化工領(lǐng)域中的市場(chǎng)布局起到一定的指導(dǎo)作用。

1 殺菌劑

1.1 Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin是拜耳作物科學(xué)公司[6]開(kāi)發(fā)的一種異噁唑雜環(huán)類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為BCSCS55621，CAS登錄號(hào)為1360819-11-9，對(duì)霜霉病有著卓越的效果。Fluoxapiprolin為外消旋體，其R-體和S-體幾乎擁有同樣的生物活性。其分子結(jié)構(gòu)與科迪華的氟噻唑吡乙酮（Oxathiapiprolin）非常相似，僅在吡唑環(huán)和苯環(huán)上有少許區(qū)別。氟噻唑吡乙酮作為一種全新作用機(jī)制的殺菌劑，年峰值將超過(guò)1.5億美元，因而Fluoxapiprolin的加入將使得該類產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)變得逐漸激烈。

1.2 Ipflufenoquin

Ipflufenoquin是由日本曹達(dá)株式會(huì)社[8]開(kāi)發(fā)的一種喹啉類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)NF-180，CAS登錄號(hào)為1314008-27-9，該產(chǎn)品對(duì)蘋果黑星病菌、黃瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病均有一定的防效。

1.3 Pyridachlometyl

Pyridachlometyl是由日本住友化學(xué)公司[9]開(kāi)發(fā)的一種噠嗪類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為S-2190，CAS登錄號(hào)為1358061-55-8。該殺菌劑對(duì)小麥葉枯病有特殊的防效。

1.4 Fluopimomide

Fluopimomide（氟醚菌酰胺）是山東中農(nóng)聯(lián)合生物科技有限公司[10]開(kāi)發(fā)的苯甲酰胺類殺菌劑，目前已經(jīng)取得了農(nóng)業(yè)部的原藥和制劑的登記，CAS登錄號(hào)為1309859-39-9。該產(chǎn)品具有較廣的殺菌譜，對(duì)水稻紋枯病、棉花立枯病、番茄灰霉病、蘋果炭疽病、番茄葉霉病、草莓枯萎病、水稻稻瘟病等均有較高的防治效果。

圖1 Fluoxapiprolin的結(jié)構(gòu)及合成

圖2 Ipflufenoquin的結(jié)構(gòu)及合成

圖3 Pyridachlometyl的結(jié)構(gòu)及合成

圖4 Fluopimomide的結(jié)構(gòu)及合成

1.5 Pyrapropoyne

Pyrapropoyne是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社[11]開(kāi)發(fā)的一款吡唑酰胺類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為AI664和NC-241，CAS登錄號(hào)為1803108-03-3。該產(chǎn)品對(duì)灰霉病和果腐病的防效較好。

圖5 Pyrapropoyne的結(jié)構(gòu)及合成

1.6 Fluindapyr

Fluindapyr是由意賽格公司和FMC公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SDHI類殺菌劑[12]，開(kāi)發(fā)代號(hào)為IR9792、F9990，CAS登錄號(hào)：1383809-87-7。該產(chǎn)品除了對(duì)立枯絲核菌有特效外，對(duì)炭疽病、銹病、早疫病、白粉病、葉霉病和稻曲病等都有很好的效果，且優(yōu)于啶酰菌胺，該產(chǎn)品預(yù)計(jì)2020年左右上市。

圖6 Fluindapyr的結(jié)構(gòu)及合成

1.7 Inpyrfluxam

Inpyrfluxam是由住友化學(xué)株式會(huì)社[13]開(kāi)發(fā)的新型SDHI類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為S-2399，CAS登錄號(hào)為1352994-67-2。該產(chǎn)品與Fluindapyr結(jié)構(gòu)類似，主要用作防治紋枯病和白粉病。

圖7 Inpyrfluxam的結(jié)構(gòu)及合成

1.8 Isoflucypram

Isoflucypram是由拜耳作物科學(xué)公司[14]開(kāi)發(fā)的SDHI類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為BCS-CN88460，CAS登錄號(hào)為1255734-28-1，Isoflucypram對(duì)白粉病、灰霉病等具有良好的防效。

圖8 Isoflucypram的結(jié)構(gòu)及合成

1.9 Florylpicoxamid

Florylpicoxamid是科迪華公司[15]正在開(kāi)發(fā)的新吡啶酰胺類殺菌劑。開(kāi)發(fā)代號(hào)為X12485659、XDE-659、XR-659，CAS登錄號(hào)為1961312-55-9。據(jù)報(bào)道，該產(chǎn)品為科迪華已經(jīng)上市的殺菌劑Fenpicoxamid[16]的下一代產(chǎn)品，防治對(duì)象包括谷物上的白粉病、炭疽病和葉銹病等重要病害。作為一種新型結(jié)構(gòu)的殺菌劑，其與目前的三唑類、甲氧基丙烯酸酯類、SDHI類殺菌劑均無(wú)交互抗性。該產(chǎn)品有望于2023年在亞太地區(qū)首先取得登記上市。

圖9 Florylpicoxamid的結(jié)構(gòu)及合成

1.10 Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole

Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole都是巴斯夫公司[17]同時(shí)期開(kāi)發(fā)的三唑類殺菌劑。其中，Mefentrifluconazole的CAS登錄號(hào)為1417782-03-6，Ipfentrifluconazole的CAS登錄號(hào)為1417782-08-1。這兩種殺菌劑都是巴斯夫公司極力推向全球的新產(chǎn)品，有望跟隨拳頭產(chǎn)品“吡唑醚菌酯”的腳步。尤其是Mefentrifluconazole （商品名RevysolR），可適用于玉米、大豆、谷物等多種作物，對(duì)作物兼具有防治、保護(hù)等作用，有望于2019年在全球上市。

圖10 Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole的結(jié)構(gòu)及合成

1.11 Quinofumelin

Quinofumelin是由三井化學(xué)公司[18]研制，并授權(quán)拜耳開(kāi)發(fā)的新型喹啉類殺菌劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)ARK-3010，CAS登錄號(hào)為861647-84-9，該產(chǎn)品對(duì)稻瘟病和灰霉病具有較好的防治效果。

圖11 Quinofumelin的結(jié)構(gòu)及合成

2 殺蟲劑

2.1 Oxazosulfyl

Oxazosulfyl是由日本住友化學(xué)公司[19]開(kāi)發(fā)的一種新型含乙砜基的苯并噁唑類殺蟲劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為S-1587，CAS登錄號(hào)為1616678-32-0。該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)新穎，在低濃度下對(duì)小菜蛾和褐飛虱等害蟲均有較好的防效。

圖12 Oxazosulfyl的結(jié)構(gòu)及合成

2.2 Acynonapyr

Acynonapyr為日本曹達(dá)株式會(huì)社[20]開(kāi)發(fā)的一種全新結(jié)構(gòu)的橋環(huán)胺類殺螨劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)NA-89，CAS登錄號(hào)為1332838-17-1。該產(chǎn)品對(duì)二斑葉螨、柑橘全爪螨的殺蟲效果優(yōu)異，同時(shí)對(duì)長(zhǎng)角血蜱等害蟲也有不錯(cuò)的防效。

圖13 Acynonapyr的結(jié)構(gòu)及合成

2.3 Benzpyrimoxan

Benzpyrimoxan是由日本農(nóng)藥株式會(huì)社[21]開(kāi)發(fā)的殺蟲劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)NNI-1501，CAS登錄號(hào)為1449021-97-9。該產(chǎn)品對(duì)桃蚜、褐飛虱等具有良好的殺蟲效果。

圖14 Benzpyrimoxan的結(jié)構(gòu)及合成

2.4 Flupyrimin

Flupyrimin是由日本明治制果株式會(huì)社[22]開(kāi)發(fā)的一種新型煙堿類殺蟲劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)ME5382，CAS登錄號(hào)為1689566-03-7。雖然同屬于煙堿類殺蟲劑，但是該產(chǎn)品用作抗吡蟲啉害蟲時(shí)仍有較好的防效。

圖15 Flupyrimin的結(jié)構(gòu)及合成

2.5 Isocycloseram

Isocycloseram是先正達(dá)[23]開(kāi)發(fā)的一款異噁唑啉類殺蟲劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為SYN547407，CAS登錄號(hào)為2061933-85-3。該產(chǎn)品對(duì)?；页嵋苟辍熞苟?、小菜蛾、玉米根蟲、蔥薊馬、二斑葉螨等害蟲具有良好的控制效果。

圖16 Isocycloseram的結(jié)構(gòu)及合成

2.6 Tyclopyrazoflor

Tyclopyrazoflor為陶氏益農(nóng)[24]（科迪華）開(kāi)發(fā)的吡啶基吡唑類殺蟲劑，開(kāi)發(fā)代號(hào)為X12317607、XDE-607，CAS登錄號(hào)：1477919-27-9，該產(chǎn)品對(duì)棉粉虱、棕櫚象甲等害蟲有著不錯(cuò)的防效。

圖17 Tyclopyrazoflor的結(jié)構(gòu)及合成

3 除草劑

3.1 Florpyrauxifen

Florpyrauxifen是科迪華[25]開(kāi)發(fā)的繼氟氯吡啶酯（Halauxifen-methyl）之后的另一個(gè)芳香基吡啶甲酸類除草劑，中文名：氯氟吡啶酯，開(kāi)發(fā)代號(hào)為XDE-848和XR-848，CAS登錄號(hào)為1390661-72-9，商品名為RinskorR（靈斯科）。Florpyrauxifen可用于防除禾本科雜草、莎草和部分闊葉雜草等均有較好的防效，并且適用于對(duì)ALS抑制劑、ACCase抑制劑、HPPD抑制劑等產(chǎn)生抗性的雜草。由于其安全性很高，F(xiàn)lorpyrauxifen非常適合幫助水稻等作物的生長(zhǎng)。

圖18 Florpyrauxifen的結(jié)構(gòu)及合成

4 總結(jié)

在近三年中，已有19個(gè)含氟新農(nóng)藥獲得了ISO標(biāo)準(zhǔn)命名，已超過(guò)授權(quán)總數(shù)的一半。因此，在創(chuàng)制開(kāi)發(fā)新農(nóng)藥過(guò)程中，氟取代的基團(tuán)和中間體是不可忽視的重要組成部分。通過(guò)對(duì)合成路線的分析，可以看出部分關(guān)鍵含氟中間體的使用頻率較高，如1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸在SDHI類殺菌劑中占有絕對(duì)的領(lǐng)導(dǎo)地位，說(shuō)明該類殺菌劑的前景依然被業(yè)界看好。另外，三氟乙酸乙酯和部分三氟甲基取代的吡啶、苯系列也都是常用的含氟中間體。除此之外，一些全新結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制的農(nóng)藥也含有氟元素。對(duì)新農(nóng)藥創(chuàng)制人員來(lái)說(shuō)，不管是me-too還是在設(shè)計(jì)全新分子結(jié)構(gòu)的過(guò)程中，引入氟原子對(duì)于化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和活性都有獨(dú)特的效果。而對(duì)關(guān)鍵含氟中間體的掌握，也是氟化工企業(yè)在未來(lái)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)中布局的重要因素。