吳廣兵 余為陸 宋尚琪 劉嘉斌

廣東省梅州市第三人民醫(yī)院精神六科，廣東梅州 514089

目前，中國(guó)的精神分裂癥患者約占總?cè)丝诘?%，難治性精神分裂癥（TRS）患者約占精神分裂癥的25%～33%，屬于患病率較高的類(lèi)型[1]。其病情復(fù)雜，易復(fù)發(fā)，研究表明TRS 患者使用2 種以上化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗精神病藥物，或不能耐受藥物不良反應(yīng)，或經(jīng)足藥量及療程治療后，治療效果仍欠佳甚至無(wú)效，這大大增加了患者的發(fā)病率和死亡率，并嚴(yán)重影響患者個(gè)人生活質(zhì)量[2-3]?，F(xiàn)在，國(guó)內(nèi)應(yīng)用帕利哌酮等非典型抗精神病藥物治療TRS 有較好的臨床效果，但不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較多。阿立哌唑作為新型的抗精神病藥物，具有獨(dú)特的藥理活性，給治療TRS 提供了新途徑。本研究通過(guò)觀察阿立哌唑聯(lián)合帕利哌酮治療青年女性難治性精神分裂癥的療效及對(duì)認(rèn)知功能影響，探討青年女性TRS患者的治療新策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月～2018年9月在我院診段為難治性精神分裂癥的66 例青年女性患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各33 例。對(duì)照組年齡18～43 歲，平均（33.2±7.6）歲，平均病程（4.3±2.1）年；觀察組年齡20～41 歲，平均（32.9±8.2），平均病程 （4.2±1.9）年，兩組的年齡、病程進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICD-10[4]難治性精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～44 歲，病程≥2年，初中及以上文化，女性；（3）PANSS 評(píng)分≥60 分；（4）監(jiān)護(hù)人自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他精神疾病者；（2）患有嚴(yán)重身體和器質(zhì)性疾病者；（3）服用可能影響認(rèn)知功能的藥物者；（4）有研究藥物過(guò)敏史者；（5）治療前連續(xù)4周使用研究藥物療效不佳者。

1.3 治療方法

對(duì)照組僅給予帕利哌酮（西安楊森制藥公司，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字J20140066，規(guī) 格6mg×7），1 次/d，1 片/次，于早晨服用。觀察者組給予帕利哌酮聯(lián)合阿立哌唑（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041506，規(guī)格10mg×7），1 次/d，起始劑量為10mg，用藥2 周后，劑量可根據(jù)個(gè)體的療效和耐受情況逐漸增加，至多不超過(guò)30mg，帕利哌酮服用方法與對(duì)照組相同。研究期間，若出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)則使用鹽酸苯海索（湖南中南制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格2mg×100），2mg/d；若出現(xiàn)靜坐不能或心動(dòng)過(guò)速，則使用鹽酸普奈洛爾（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格10mg×100），10mg/d，以上兩組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）采用陽(yáng)性-陰性癥狀量表[5]（PANSS），比較兩組患者治療前后PANSS 評(píng)分變化；（2）以PANSS 減分率評(píng)定臨床療效[6]：≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無(wú)效。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%（3）應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表[7]（MoCA）評(píng)估治療前后兩組患者認(rèn)知功能的變化。（4）在藥物治療2 個(gè)月內(nèi)，觀察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

PANSS 評(píng)分：共30 項(xiàng)，包括陰性癥狀（7 項(xiàng)）、陽(yáng)性癥狀（7 項(xiàng)）、一般精神病理量表（16 項(xiàng)），每項(xiàng)按照定義和操作性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分：1=無(wú)；2=很輕；3=輕度；4=重度；5=偏重；6=重度；7=極重，分?jǐn)?shù)越高，患者的病情越差。

MoCA 評(píng)分：共有11 項(xiàng)檢查內(nèi)容，包括注意與集中，執(zhí)行功能，記憶，語(yǔ)言等，總分30 分，若受教育年限小于12年則加1 分。分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能情況越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 軟件處理，PANSS評(píng)分和MoCA 評(píng)分以（）表示，使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率以%形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較

治療前，兩組患者PANSS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)月后，兩組的PANSS評(píng)分均顯著低于治療前（P＜0.05），其中觀察組的PANSS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜0.05

組別 治療前 治療2個(gè)月后對(duì)照組（n=33） 83.73±3.74 47.30±3.79*觀察組（n=33） 82.30±3.49 42.09±3.22*t 1.577 5.923 P＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)月后，兩組的MoCA評(píng)分均顯著高于治療前（P＜0.05），其中觀察組的MoCA 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜0.05

組別 治療前 治療2個(gè)月后對(duì)照組（n=33） 20.48±1.64 23.82±1.55*觀察組（n=33） 20.15±2.05 25.06±1.69*t 0.720 3.071 P＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 兩組患者臨床效果比較

治療2 個(gè)月后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.345，P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床效果比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在用藥治療2 個(gè)月期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.429，P＜0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

精神分裂癥患者的中樞存在兩種不同形式的多巴胺紊亂，首先中腦-邊緣通路D2 受體功能亢進(jìn)，導(dǎo)致陽(yáng)性癥狀發(fā)生，其次中腦-皮質(zhì)通路D1 受體功能低下，導(dǎo)致陰性癥狀發(fā)生[8]。隨著非典型精神病藥物的廣泛使用，TRS 患者的臨床治療效果得到顯著改善，但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療，患者往往殘留陰性癥狀并嚴(yán)重干擾認(rèn)知功能[9]。因此，如何減少藥物治療的不良反應(yīng)，提高患者的認(rèn)知功能，逐步使患者回歸社會(huì)，成為精神科醫(yī)師的難題。相關(guān)研究指出[10]，帕利哌酮對(duì)于傳統(tǒng)抗精神病藥阻抗或不能耐受的慢性TRS 患者療效較好，但仍存在某些不良反應(yīng)。本研究中阿立哌唑聯(lián)合帕利哌酮治療的觀察組總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，治療效果較好。

帕利哌酮通過(guò)拮抗5-HT2 受體，干預(yù)多巴胺D2 受體表達(dá)上調(diào)，達(dá)到治療抗精神疾病的目的，進(jìn)而改善患者沖動(dòng)性行為，抑制精神分裂癥的發(fā)生，但帕利哌酮僅能使部分患者精神癥狀得到緩解[11]。作為二氫喹啉酮類(lèi)抗精神病藥，阿立哌唑因?qū)Υ呷樗厮降挠绊懶《鴱V泛應(yīng)用于女性精神分裂癥患者的治療[12]。它既是5-HT1A 受體和突觸前D2 受體的部分激動(dòng)劑又是5-HT1A 和5-HT2A 受體的拮抗劑，可基于人體內(nèi)環(huán)境神經(jīng)遞質(zhì)水平，上調(diào)多巴胺功能不足，下調(diào)多巴胺功能亢進(jìn)，改善患者陰性癥狀和認(rèn)知功能，從而發(fā)揮較為穩(wěn)定的治療作用[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療2 個(gè)月后，經(jīng)阿立哌唑聯(lián)合帕利哌酮治療的觀察組的PANSS 評(píng)分、MoCA 評(píng)分和總有效率均顯著優(yōu)于僅給予帕利哌酮治療的對(duì)照組，結(jié)果表明，阿立哌唑聯(lián)合帕利哌酮可以增強(qiáng)認(rèn)知功能，改善精神癥狀，對(duì)治療TRS 患者的認(rèn)知功能和精神癥狀更為有效。原因可能是帕利哌酮與阿立哌唑合用，相互協(xié)同，減少用藥有效劑量，并改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體占有率，導(dǎo)致藥物優(yōu)先作用于中腦-邊緣通路，而非錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，也是受此作用機(jī)制的影響，在觀察組中導(dǎo)致無(wú)效治療和錐體外系反應(yīng)的例數(shù)較少[15]。在該研究中，觀察組的靜坐不能、頭暈頭痛和泌乳等不良反應(yīng)的發(fā)生數(shù)少于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降。但本研究樣本數(shù)量較少，從統(tǒng)計(jì)學(xué)層面分析可能對(duì)研究的準(zhǔn)確性有所影響，且觀察時(shí)間較短，缺少近期及遠(yuǎn)期隨訪，因此在今后的研究中應(yīng)著重于遠(yuǎn)期療效觀察，注重TRS 患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能評(píng)估。

另外，患者家屬也應(yīng)更多的關(guān)注TRS 患者的社會(huì)參與，加強(qiáng)患者社會(huì)功能和生活自理能力的鍛煉，幫助其學(xué)習(xí)新知識(shí)，建立正常的生活習(xí)慣和行為模式，建立積極樂(lè)觀的生活態(tài)度，提高自信心，盡早回歸社會(huì)[16]。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合帕利哌酮治療青年女性難治性精神分裂癥患者療效確切，兩者協(xié)同作用，可改善患者的認(rèn)知功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可作為青年女性難治性精神分裂癥患者較為理想的用藥選擇。