王祖祿：為房顫抗凝出血高?；颊呒由稀鞍踩ā?/h1>
2019-06-04 03:04:42文圖中國醫(yī)藥科學
中國醫(yī)藥科學 2019年9期 關鍵詞：冠心病
文圖/《中國醫(yī)藥科學》 費 菲
抗凝治療比例低是我國臨床實踐中的一大問題。據(jù)估算，我國房顫患者抗凝治療的比例不到5%～20%?？鼓委煵蛔愕闹饕蛩赜嗅t(yī)生對房顫患者抗凝理念的了解不夠，更多關注患者的癥狀和心功能的改變；防治房顫的抗凝藥物使用不便，使用華法林需要反復監(jiān)測患者國際標準化比率（INR），且我國結構多樣的飲食易造成對華法林的血藥濃度的影響；房顫患者如果不治療會出現(xiàn)血栓栓塞，而在治療房顫的過程中未出現(xiàn)血栓栓塞而發(fā)生了出血并發(fā)癥，尤其是致命性出血并發(fā)癥時，將帶來很大的麻煩。中國醫(yī)師協(xié)會心律學分會副主任委員、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內科副主任王祖祿教授重點概述了近期備受關注的房顫合并冠心病患者的卒中防治問題。
王祖祿教授指出，2010年ESC 房顫管理指南推薦使用HAS-BLED 評分，總得分越高，房顫患者的大出血風險明顯增加，其中危險因素包括高齡（年齡＞65歲）、腎功能不全、藥物（同時應用抗血小板藥物和非甾體類藥物），用藥過程中出血或出血高危等。他首先談到了房顫患者合并冠脈疾病卒中防治的特點。以往的研究表明，10 例急性冠脈綜合征的患者中有1～2例房顫，在發(fā)生房顫過程中有10%～30%左右的患者合并了冠心病。無論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性房顫患者，其合并冠心病的比例相近（分別為30.0%、32.9%和34.3%），房顫患者合并冠心病患者較為高齡，目前合并冠心病的房顫患者占整體的1/3 左右。臨床上冠心病患者還需進行抗栓治療、PCI 或外科手術等，因此房顫合并冠心癥患者的疾病管理非常復雜。
Pilgrim T.等（Eurolntervention，2013） 的研究表明，隨訪4年發(fā)現(xiàn)房顫的患者合并冠心病后全因死亡及心腦血管風險更高。房顫和非房顫的患者盡管都是合并冠心病，但在主要的復合終點上存在明顯差別 [Adj HR,95%CI:1.52（1.11～2.09）,P=0.010;Adj HR,95%CI:1.66（1.19～2.34），P=0.003]。該研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的主要復合終點（包括全因死亡率、心肌梗死、卒中和出血）風險均明顯高于非房顫患者，這是我們經常說的硬終點。在硬終點上可以看到，無論是12 個月內還是長達4年隨訪，冠心病合并房顫患者與非房顫冠心病患者的預后差別較大，因此更應該重視前者的疾病管理。
房顫與冠心病血栓形成的不同機制導致了治療方法的不同?？鼓涂寡“逯委熓墙档托难苁录呶Ｈ巳旱年P鍵環(huán)節(jié)和永恒的話題。1846年，德國病理學家Virchow 就提出了形成血栓的3 大因素：血管壁損傷、血流緩慢和血液高凝。一方面，動脈系統(tǒng)血栓高度依賴血小板，這類血栓的預防可進行抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療。冠心病的患者主要易形成動脈系統(tǒng)血栓，其血流速度快，高度依賴性血小板，因此冠心病的標準治療是抗血小板治療。無論是單一的抗血小板治療、雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），或在某個特殊時期甚至要進行三聯(lián)抗栓（OAC+DAPT）治療，即抗血小板治療再加上抗凝治療，結果會如何？以往的很多研究總結認為，在此情況下會明顯增加出血。
另一方面，靜脈系統(tǒng)血栓對血小板的依賴較低，血流速度低，一般以抗凝治療為主。90%的非瓣膜病性房顫血栓形成于左心耳，是介于動脈和靜脈之間。以往的研究中認為，抗凝治療或抗血小板治療對血栓防治均有效，相比之下抗凝治療的效果更好于單一的抗血小板治療、雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）。目前越來越多的資料顯示，如果用單一的抗血小板治療，基本對房顫治療是無效的。瑞典一項十幾萬例的注冊研究發(fā)現(xiàn)，單一的抗血小板治療不能給房顫患者帶來獲益。房顫患者的抗血小板治療效果不佳，合并冠心?。ㄓ绕湓诩毙怨诿}綜合征急性期）形成血栓或血栓負荷較高的情況下，需結合抗凝治療和抗血小板治療。對于有效性和安全性的利弊權衡非常重要。房顫合并冠心病血栓栓塞的防治以規(guī)范抗凝治療為先，而冠狀動脈粥樣硬化性疾病尤其合并冠心病需要介入治療的患者則應進行抗血小板治療。
□王祖祿：指南傾向于NOAC 和單抗聯(lián)合治療以降低出血風險
另外，心腔內血栓對血小板依賴介于動脈和靜脈之間，高?；颊咭钥鼓委煘橹鳎臀；颊咭钥寡“逯委煘橹鳌２煌愋脱艿募羟新适怯胁町惖?，靜脈的剪切率為20～200S-1，大動脈的剪切率為300～800S-1，小動脈為500～1600S-1，狹窄動脈為800～10000S-1。房顫血栓與動脈粥樣硬化性血栓形成機制存在差異，房顫血栓以血漿因素為主（如凝血因子），易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥、心源性卒中和其他系統(tǒng)栓塞。動脈粥樣硬化性血栓以細胞因素為主（如血小板），易形成動脈粥樣硬化血栓、非心源性卒中和心肌梗死。
房顫患者合并冠心病的抗栓重點
抗凝藥和抗血小板藥合用后的抗栓效果怎么樣？以往的一些研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的患者合并房顫或單純冠心病患者，即使進行了冠心病最佳抗血小板治療仍有較高的心血管事件風險。在以往的研究中，ATT 協(xié)作組16 項試驗薈萃分析中將阿司匹林和對照藥物進行比較，使用阿司匹林可有助于降低心血管事件，但隨訪仍有6.7%發(fā)生主要心血管不良事件。
CAPRIE 研究、CHARISMA 研究分別針對冠心病或明顯的外周動脈粥樣硬化、外周動脈閉塞、主動脈炎嚴重斑塊狹窄的血管進行了研究，無論是對比阿司匹林或氯吡格雷單藥，還是對比阿司匹林+安慰劑與氯吡格雷+阿司匹林，都未能顯示明顯的療效，即風險沒有降低，這些基本未發(fā)生房顫的患者仍存在心血管事件風險。在單藥或雙聯(lián)抗血小板不顯示明顯療效的情況下是否可以加上抗凝藥物？ 2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的大型國際多中心隨機臨床對照的CHARISMA 研究觀察了兩個受試者人群：僅有心血管風險因素但無癥狀的高危人群和確診心腦血管、外周動脈疾病的缺血性疾病患者人群，該研究共納入了15603 例受試者，隨機分為兩組：氯吡格雷+阿司匹林治療組（n=7802），或單用阿司匹林治療組（n=7801）。氯吡格雷+阿司匹林組的主要心血管事件發(fā)生率為6.8%，安慰劑+阿司匹林組的心血管事件發(fā)生率為7.3%。相對危險性降低了7.1%，無統(tǒng)計學意義（P=0.22）。
1996年發(fā)布的CAPRIE 研究最早證實單用氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林。這項隨機、雙盲、國際性臨床研究共納入新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死（心梗）或有癥狀的周圍血管?。≒AD）患者19185 例，隨機分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/d 或氯吡格雷75mg/d，隨訪3年的結果顯示，在降低動脈粥樣硬化性血管疾病患者缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡風險方面，氯吡格雷的療效優(yōu)于阿司匹林，其安全性至少與中等劑量的阿司匹林相當。
Hurlen M.等2002年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的一項多中心、隨機對照試驗結果顯示，非房顫的冠心病患者抗凝聯(lián)合抗血小板治療可降低心血管事件。該研究共納入3630 例心肌梗死后患者，隨訪分配到3 組，以觀察非房顫患者發(fā)生急性心肌梗死后三種治療方案降低心血管事件作用和安全性。一組是華法林單藥組（n=1216），一組阿司匹林單藥組（n=1206），一組是華法林+阿司匹林組（n=1208），主要終點為由死亡、非致命性梗死復發(fā)和血栓栓塞性卒中構成的復合終點。結果顯示，在冠心病發(fā)生心肌梗死的患者中，華法林單藥或聯(lián)合阿司匹林的療效優(yōu)于阿司匹林單藥，可顯著降低血栓栓塞事件風險（P=0.003）。單從整個療效比較，華法林加阿司匹林療效最佳，其次是華法林單藥，阿司匹林單藥療效最差。這一結果是基于西方人群的結果。而在以往研究中，中國人群對華法林的獲益與西方人群是存在差異的。盡管抗凝聯(lián)合抗血小板治療必定是有效的，但同時也要看到出血風險的明顯增加，凈獲益下降。主要的出血風險（包括腦出血、胃腸道出血）都出現(xiàn)明顯的增加，所以使用華法林增加的療效被安全性不佳（出血風險）抵消甚至更差。這也是多年來始終有觀點認為，華法林對冠心病患者或外周動脈粥樣硬化明顯、外周動脈閉塞的患者總體上的獲益不大（雖然近期研究公布了陽性結果），不常規(guī)推薦華法林+阿司匹林治療心肌梗死（除非合并房顫）。
隨機、安慰劑對照的RE-DEEM 研究旨在觀察達比加群在急性冠脈綜合征（ACS）二級預防的作用。研究將心肌梗死后的患者分為2 組，給予達比加群或安慰劑，一級終點是主要或臨床相關的小出血。結果顯示，達比加群的高劑量組復合終點事件發(fā)生率明顯低于低劑量組，但出血事件呈劑量依賴性升高。即高劑量組有效，但出血明顯增加。因此目前針對冠心病的患者抗血小板治療合并抗凝治療還存在一定的質疑。
以往有觀點對使用達比加群存有顧慮，認為其明顯增加心血管事件發(fā)生。然而在RE-LY 研究中，無論患者以前是否有冠心病或發(fā)生過心肌梗死，或有其他因素，比如，是否接受過心臟搭橋、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、冠脈介入治療（PCI）、心臟驟停、心源性死亡，達比加群同樣獲益，均未明顯增加心肌梗死，并非其他個別研究所認為的達比加群略可能增加心肌梗死發(fā)生。另外，非心臟手術后有些患者會出現(xiàn)冠脈血栓事件。近期一項MANAGE 研究就是針對1754 名MINS 患者（非心臟手術后心肌損傷35 天內），觀察非心臟手術后心肌損傷（MINS）患者的死亡、心梗、卒中和其他血管并發(fā)癥風險。研究納入患者的平均年齡為70 歲，結果發(fā)現(xiàn)，達比加群較安慰劑顯著降低非心臟手術后主要血管并發(fā)癥的風險。達比加群組低于安慰劑組的主要療效終點發(fā)生率（11.1%vs.15.2%），達比加群組風險降低了28%（HR=0.72,95%CI:0.55～0.93，P=0.012）。此外，達比加群組非出血性卒中風險較安慰劑組降低了80%（2 次 vs.10 次）。由此可知，目前新型口服抗凝藥物可能在降低血管并發(fā)癥等方面起作用，對于外科手術后高?；颊?，術后就要盡早進行抗凝治療，可能會減少心血管事件。在卒中風險增加的新診斷房顫患者中開展的一項前瞻性、全球注冊GLORIA-AF 研究中，處方達比加群由醫(yī)生決定，與RE-LY EU 說明書處方分析相比，心肌梗死的發(fā)生率低。該研究在超過2年的隨訪期間證明了新型口服抗凝藥物的療效和安全性。
以往用利伐沙班開展的ATLAS-TIMI-46 研究是一項雙盲、劑量遞增的Ⅱ期試驗，納入27 個國家的297 個地區(qū)的3491 例急性冠狀動脈綜合征（ACS）后病情穩(wěn)定的患者，安全性終點和有效性終點分別為臨床主要出血（主要/次要的TIMI 或需要就診的出血），以及心肌梗死、6 個月期間的死亡、卒中或嚴重缺血復發(fā)后需進行血運重建。結果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班（劑量5～20 mg/每日一次，或總劑量相同每日兩次）和抗血小板藥物[阿司匹林組（n=761）或阿司匹林+噻吩吡啶（n=2730）]合用后，最大的問題是利伐沙班與安慰劑相比，出血事件呈劑量依賴性增加（P＜0.0001），利伐沙班10～20mg 組明顯增加出血事件呈劑量依賴性[劑 量5mg 時，HR 2.21（95%CI1.25～3.91）；10mg時，HR 3.35（95%CI2.31～4.87）；15mg 時，HR 3.60（95%CI2.32～5.58）；20 mg 時，HR 5.06（95%CI3.5～7.42）。同時，缺血事件呈現(xiàn)明顯增加。因此目前對于冠心病不合并房顫的患者，是否單用抗凝治療還需要開展更多的研究予以明確。
2017年COMPASS 研究結果顯示，阿司匹林單藥、利伐沙班5mg bid 相比較，利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林100mg od 可顯著降低心血管死亡、卒中及心肌梗死24%。對于外周動脈疾病患者或其他非冠脈疾病的冠心病患者，利伐沙班和阿司匹林雙抗治療在主要終點上有獲益的趨勢，比如使截肢發(fā)生率大為減少（其中不少患者為糖尿病外周血管病變）。從整體上看，雙抗治療對于穩(wěn)定性動脈粥樣硬化心血管患者中可能有效，但對于無房顫的冠心病患者進行雙抗治療，可能目前還沒有確切的定義。
APPRAISE-2 研究的最新發(fā)現(xiàn)表明，在ACS 的二級預防，無論ACS 患者使用阿哌沙班時是否聯(lián)合抗血小板治療，阿哌沙班都不能改善其預后，但是大出血的發(fā)生是明顯增加的。阿哌沙班5mg bid 未能降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，而且國際血栓與止血學會（ISTH）定義的大出血和小出血均有增加。對于冠心病患者的二級預防，使用的抗凝藥物強度、如何應用抗血小板藥物及應用時間多長，目前還需要進一步開展研究。
2018年歐洲心律學會（EHRA）關于NOACs 的實踐指南指出，和華法林相比，NOACs 在房顫合并冠脈疾病患者中同樣具有優(yōu)勢。達比加群具有臨床凈獲益且不增加總心肌缺血事件。2014年《循環(huán)》雜志一項隨訪了13.4 萬例老年房顫患者人群的大型醫(yī)保數(shù)據(jù)研究結果顯示，對于老年非瓣膜性房顫患者，和華法林相比，達比加群并不增加心梗，且顯著降低缺血性卒中和顱內出血風險，有明顯的生存獲益，但胃腸道大出血會有所增加。
房顫合并冠心病PCI后圍手術期如何處理？
房顫合并冠心病患者一旦進行冠狀動脈介入術（PCI），抗凝管理就變得復雜化。20%～30%具有持續(xù)口服抗凝藥指征的房顫（AF）患者同時患有冠心病，其中有相當比例的人群可能需要冠狀動脈介入治療（PCI）。估計在歐洲有100 萬～200 萬抗凝患者，適合行冠狀動脈介入治療。
我國有800 萬～1000 萬例房顫患者，其中約20%～30%即有200 萬例左右房顫患者合并了冠心病。200 萬例房顫合并冠心病患者如果都進行PCI,人群數(shù)量非常龐大。在龐大的PCI 需求的同時，冠心病合并房顫的患者PCI 圍術期的抗栓治療讓冠脈介入醫(yī)生常感到困惑，而一個較令人振奮的消息是，冠心病合并房顫介入治療、急性冠脈綜合癥溶栓等方面的多項研究提供了越來越多的證據(jù)，供冠脈介入醫(yī)生借鑒，未來房顫合并PCI 的抗凝處理將會得到簡化。
一項回顧性調查研究分析了2001年和2006年間426 例行PCI 的房顫患者，其中373 例完成了隨訪。隨機分為兩組：抗凝藥物作為雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓（OAC+DAPT）療法的一部分（n=195），僅抗血小板治療（n=178）。結果顯示，房顫患者進行PCI 術后的不良心血管事件明顯增加，如果用抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物治療可降低其風險，總體的主要心血管事件（MACE）獲益非常大，如靶血管失?。?.2% vs.16.7%，P＜0.01）、血栓栓塞（1.7% vs.6.9%，P=0.02）、死亡（17.8% vs.27.8%，P=0.02），試驗組較抗血小板組顯著改善MACE 事件獲益（38.7% vs.26.5%，P=0.01），僅大出血略微增加（14.9% vs.9.0%，P=0.19）。
2017年ESC 雙聯(lián)抗血小板治療指南建議，PCI 術后需要OAC 的患者，應根據(jù)血栓與出血風險選擇雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療。過去20年的觀點認為，PCI 圍術期的標準抗血小板方案是阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，以降低PCI 相關的血栓和心肌梗死再發(fā)的風險，由于年齡、合并癥和卒中危險因素，使行PCI 置入支架的房顫患者屬于高危人群。冠心病合并房顫的患者行PCI 絕大多數(shù)需要抗凝聯(lián)合抗血小板治療，而這一治療方案以往缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。一項對2004年至2011年330 萬例的患者行PCI 支架置入術的分析結果顯示，PCI 術后進行抗凝治療的風險差異明顯（風險差異=3.39%，95%CI：3.20～3.59，P＜0.001），一旦發(fā)生出血后，院內死亡率將會增加（無出血的院內死亡率1.87% vs.大出血的院內死亡率5.26%）。這正是以往介入醫(yī)生不選擇抗血小板和抗凝聯(lián)合治療的原因：只要加上抗凝治療，出血就會發(fā)生。而出血一旦發(fā)生就面臨著停用抗凝藥物及一或兩種抗血小板藥物。既往研究表明，一旦停用雙聯(lián)抗血小板藥物，心血管事件率將大為增加，易導致藥物洗脫支架（DES）植入術后支架內血栓形成，這是冠脈介入治療醫(yī)生必須權衡考慮的一對固有矛盾。WOEST研究顯示,三聯(lián)抗栓治療的出血風險是雙聯(lián)抗栓治療的2.29 倍（44.4% vs.19.4%）。王祖祿教授表示，我們中心前段時間抽查結果顯示，由于擔心發(fā)生較高的出血風險，PCI 術后行抗凝治療的房顫患者非常少，只占總例數(shù)的5%～10%，但近一年來有明顯的改變。
雙聯(lián)抗栓是指在房顫擬行PCI 的患者中采用華法林+阿司匹林或華法林+氯吡格雷的抗栓策略。開放標簽、隨機對照的WOEST 研究共納入573 例接受口服抗凝藥并行PCI 治療的患者，隨機分成兩組。結果發(fā)現(xiàn)，華法林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療與華法林+氯吡格雷+阿司匹林三聯(lián)抗栓治療的療效相當，可降低出血風險。該研究發(fā)表后刊載于《柳葉刀》雜志（the Lancet），引用率極高。WOEST 研究首次在PCI 術后需口服抗凝藥物的患者中證實了雙聯(lián)治療有效，與三聯(lián)抗栓相比,華法林+氯吡格雷75mg/d 的雙聯(lián)治療能有效降低1年出血風險64%,而不增加血栓風險（主要終點）且預防缺血風險的療效即死亡、心肌梗死、靶血管重建（TVR）、卒中、ST 的復合缺血事件率（三聯(lián)抗栓17.6% vs.雙聯(lián)抗栓11.1%）不劣于三聯(lián)抗栓組（次要終點）。
該研究是經過較好設計，但也有局限性，比如，開放設計，可能產生偏倚；納入的患者病情不嚴重，例數(shù)過少，患者均為西方人群，且設定了很多限制條件，比如患者INR 值都穩(wěn)定在2.0～2.5 后再進行PCI，與真實世界的臨床實際有差距。因此該研究盡管有很好的提示和結果，也不能代表華法林治療冠心病合并房顫PCI 患者的臨床真實情況；未收集華法林的INR 在治療范圍內的時間（TTR）信息；旨在評價雙聯(lián)在主要出血終點方面的優(yōu)效性，并不是為評價次要血栓事件終點的非劣效性而設計；在雙聯(lián)治療組中，未使用安慰劑代替阿司匹林。
關于導管消融圍術期的抗凝治療，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等新型口服抗凝藥物都開展了在PCI 術后或急性冠脈綜合征（ACS）合并房顫患者中進行抗栓治療的國際性隨機對照研究。
目前已經完成了3 項國際多中心隨機對照試驗研究，針對不同的新型口服抗凝藥物在PCI 術后或ACS 合并房顫患者中進行抗栓治療。一是RE-DUAL PCI 研究，共納入2725 例非瓣膜性房顫PCI 伴支架置入患者，PCI 后≤120 小時隨機分為3 組：達比加群150mg bid + P2Y12 抑制劑組、達比加群110mg bid + P2Y12 抑制劑組，或華法林（INR 2.0～3.0）+阿司匹林+P2Y12 抑制劑組，主要終點為支架血栓事件及支架術后臨床相關出血事件，平均隨訪14 個月。REDUAL PCI 的結果顯示，150mg 或110mg 的達比加群均顯著降低了雙聯(lián)治療組的ISTH 大出血/臨床相關非重大出血事件（CRNM）的發(fā)生率分別降低48%和28%，低于華法林三聯(lián)抗栓治療組，安全性較好，但在復合有效性終點（總血栓栓塞事件的發(fā)生率）方面，達比加群酯雙聯(lián)治療組與華法林三聯(lián)抗栓治療組之間無顯明顯差異。對于死亡、主要心血管事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞）、非計劃的血運重建復合終點[HR:1.04（95%CI:0.84～1.29），非 劣 效 性P=0.005]。該研究的樣本量很難實現(xiàn)對這些復合終點的療效觀察，需增加樣本量才能實現(xiàn)有效性終點的觀察。這項研究在不同亞組分析結果顯示，年齡、PCI 復雜性、糖尿病、體重等因素未影響達比加群獲益。亞組分析結果與總體結果相比，抗栓效果稍差，但大體相當。即PCI 術后的房顫患者即使合并ACS、支架治療，達比加群+P2Y12 抑制劑雙聯(lián)抗栓治療均較三聯(lián)抗栓治療降低出血風險，在不同年齡組上亦無明顯差異。
二是PIONEER AF-PCI 研究，作為一項開放標簽、隨機、對照的Ⅲb 期安全性研究，入組了2124 例接受PCI 支架植入術的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性非瓣膜性房顫（NVAF）患者。隨機分為三組：利伐沙班15mg（4 次/d）+P2Y12 受體拮抗劑，極低劑量利伐沙班2.5mg bid+雙聯(lián)抗血小板治療；經典三聯(lián)抗栓，即華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物。主要研究終點是有臨床意義的出血[心肌梗死溶栓試驗（TIMI）定義的出血或需要醫(yī)療干預的出血]。主要結果顯示，利伐沙班兩種劑量方案相比三聯(lián)抗栓治療組，均明顯降低出血事件。利伐沙班15mg 聯(lián)合單藥抗血小板治療，顯著降低有臨床意義的出血。研究結果顯示，相比三聯(lián)抗栓方案，基于利伐沙班的雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療方案出血發(fā)生率明顯更低。上述兩項研究的入組患者平均年齡為70 歲左右，以歐美人群為主。RE-DUAL PCI 研究定義高齡患者為80 歲以上（日本70 歲以上），均進入110mg 達比加群組，亞洲患者僅占11.5%。PIONEER 研究中亞洲患者僅占4%。三是2019年3月最新發(fā)布的AUGUSTUS ACS-PCI 研究，結果顯示，基于阿哌沙班新型口服抗凝藥（NOAC）+ P2Y12 抑制劑的聯(lián)合方案可顯著降低出血風險且不增加血栓事件。
王祖祿教授指出，目前指南傾向于新型口服抗凝藥物聯(lián)合單抗。2018年EHRA 指南對使用新型口服抗凝藥物的房顫患者合并PCI/急性冠脈綜合征的急性期管理、擇期PCI 和急性冠脈綜合征都有相應的一些建議。對于急性冠脈綜合征患者行PCI，通常先停用新型口服抗凝藥物，再行負荷劑量阿司匹林（150～300mg）+/P2Y12 抑制劑作為標準流程。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）可以溶栓或直接PCI（優(yōu)先選擇）。
在PCI 治療后重新啟用新型口服藥聯(lián)用單藥抗栓或雙聯(lián)抗栓，近期指南建議評估患者使用三聯(lián)抗栓或兩聯(lián)抗栓缺血風險，應基于冠脈病變是否復雜，手術結果是否較好等。另外，還要評估不可控制的高危出血風險和低血栓栓塞風險（擇期PCI 患者通過REACH或SYNTAX 評分；ACS 患者GRACE ≥140）。如果缺血風險不高，多數(shù)傾向縮短三聯(lián)抗栓治療時間（雙聯(lián)抗栓聯(lián)合新型口服抗凝藥物），然后就轉換成雙聯(lián)抗栓（抗血小板藥物，多數(shù)推薦氯吡格雷+新型口服抗凝藥物），最后轉換為新型口服抗凝藥物單藥抗栓。
2016年ACC/AHA 指南建議，對于缺血風險非常高、出血風險低的患者，可適當延長雙聯(lián)抗栓的時間，并選用新型抗血小板藥物。延長聯(lián)合治療時間的因素主要有：使用傳統(tǒng)DES；高血栓栓塞風險（REACH 或SYNTAX 評分高、LM、LAD 近端，分支近端支架置入；復發(fā)性心肌缺血；支架血栓形成等）和低危出血風險。2018年北美房顫患者PCI 術后的抗栓治療共識對接受PCI 的房顫患者的抗栓治療策略和持續(xù)時間給予了建議。PCI 術前采用三聯(lián)抗栓，評估出血和缺血風險后，多數(shù)患者可直接進行兩聯(lián)抗栓治療（如常見的氯吡格雷聯(lián)合新型口服抗凝藥物）；對于高缺血/血栓和低出血風險的患者，或低缺血/血栓或高出血風險的患者，可能需要適當延長三聯(lián)抗栓治療。通常可以看到，這些三聯(lián)抗栓適當延長治療時間長度與以往的6 個月時間相比，已出現(xiàn)明顯縮短的趨勢。
王祖祿教授最后總結，房顫與冠心病并存的比例高達20%～30%。冠脈血栓形成機制與房顫不同，如合并存在需進行抗凝聯(lián)合抗血小板治療。冠心病單純抗血小板藥物治療殘存的心血管事件風險高，華法林與阿司匹林聯(lián)合心血管事件，但出血風險增高，不推薦應用。房顫患者可選擇新型口服抗凝藥物抗凝治療，由于華法林在冠心病二級預防中降低心血管事件，但出血風險增加，不推薦應用。冠心病合并房顫進行PCI 治療的患者應根據(jù)栓塞和出血的風險權衡利弊選擇抗凝與抗血小板藥物的聯(lián)合治療方案。未來隨著指南共識的不斷推出和高質量的臨床實驗提供了相應的有效結果，對于房顫合并冠心病患者的冠脈介入抗栓治療策略的把握變得非常容易，將為保證PCI 患者安全性起到非常好的作用。
專家小傳
王祖祿，現(xiàn)任沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所副所長，心血管內科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，醫(yī)學博士。1997年9月至1999年9月獲世界衛(wèi)生組織獎學金，在美國Oklahoma 大學研修2年心電生理和經導管消融術治療快速性心律失常。兼任美國心臟病學會資深會員（FACC），中國心律協(xié)會副主任委員，中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會委員兼兩個專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心律學分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科分會副總干事和心律失常專業(yè)委員會主任委員，全軍心血管內科專業(yè)委員會副主任委員，遼寧醫(yī)學會心電生理和起搏分會現(xiàn)任主任委員，遼寧醫(yī)學會內科學分會副主任委員。
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文圖/《中國醫(yī)藥科學》 費 菲
抗凝治療比例低是我國臨床實踐中的一大問題。據(jù)估算，我國房顫患者抗凝治療的比例不到5%～20%?？鼓委煵蛔愕闹饕蛩赜嗅t(yī)生對房顫患者抗凝理念的了解不夠，更多關注患者的癥狀和心功能的改變；防治房顫的抗凝藥物使用不便，使用華法林需要反復監(jiān)測患者國際標準化比率（INR），且我國結構多樣的飲食易造成對華法林的血藥濃度的影響；房顫患者如果不治療會出現(xiàn)血栓栓塞，而在治療房顫的過程中未出現(xiàn)血栓栓塞而發(fā)生了出血并發(fā)癥，尤其是致命性出血并發(fā)癥時，將帶來很大的麻煩。中國醫(yī)師協(xié)會心律學分會副主任委員、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內科副主任王祖祿教授重點概述了近期備受關注的房顫合并冠心病患者的卒中防治問題。
王祖祿教授指出，2010年ESC 房顫管理指南推薦使用HAS-BLED 評分，總得分越高，房顫患者的大出血風險明顯增加，其中危險因素包括高齡（年齡＞65歲）、腎功能不全、藥物（同時應用抗血小板藥物和非甾體類藥物），用藥過程中出血或出血高危等。他首先談到了房顫患者合并冠脈疾病卒中防治的特點。以往的研究表明，10 例急性冠脈綜合征的患者中有1～2例房顫，在發(fā)生房顫過程中有10%～30%左右的患者合并了冠心病。無論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性房顫患者，其合并冠心病的比例相近（分別為30.0%、32.9%和34.3%），房顫患者合并冠心病患者較為高齡，目前合并冠心病的房顫患者占整體的1/3 左右。臨床上冠心病患者還需進行抗栓治療、PCI 或外科手術等，因此房顫合并冠心癥患者的疾病管理非常復雜。
Pilgrim T.等（Eurolntervention，2013） 的研究表明，隨訪4年發(fā)現(xiàn)房顫的患者合并冠心病后全因死亡及心腦血管風險更高。房顫和非房顫的患者盡管都是合并冠心病，但在主要的復合終點上存在明顯差別 [Adj HR,95%CI:1.52（1.11～2.09）,P=0.010;Adj HR,95%CI:1.66（1.19～2.34），P=0.003]。該研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的主要復合終點（包括全因死亡率、心肌梗死、卒中和出血）風險均明顯高于非房顫患者，這是我們經常說的硬終點。在硬終點上可以看到，無論是12 個月內還是長達4年隨訪，冠心病合并房顫患者與非房顫冠心病患者的預后差別較大，因此更應該重視前者的疾病管理。
房顫與冠心病血栓形成的不同機制導致了治療方法的不同?？鼓涂寡“逯委熓墙档托难苁录呶Ｈ巳旱年P鍵環(huán)節(jié)和永恒的話題。1846年，德國病理學家Virchow 就提出了形成血栓的3 大因素：血管壁損傷、血流緩慢和血液高凝。一方面，動脈系統(tǒng)血栓高度依賴血小板，這類血栓的預防可進行抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療。冠心病的患者主要易形成動脈系統(tǒng)血栓，其血流速度快，高度依賴性血小板，因此冠心病的標準治療是抗血小板治療。無論是單一的抗血小板治療、雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），或在某個特殊時期甚至要進行三聯(lián)抗栓（OAC+DAPT）治療，即抗血小板治療再加上抗凝治療，結果會如何？以往的很多研究總結認為，在此情況下會明顯增加出血。
另一方面，靜脈系統(tǒng)血栓對血小板的依賴較低，血流速度低，一般以抗凝治療為主。90%的非瓣膜病性房顫血栓形成于左心耳，是介于動脈和靜脈之間。以往的研究中認為，抗凝治療或抗血小板治療對血栓防治均有效，相比之下抗凝治療的效果更好于單一的抗血小板治療、雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）。目前越來越多的資料顯示，如果用單一的抗血小板治療，基本對房顫治療是無效的。瑞典一項十幾萬例的注冊研究發(fā)現(xiàn)，單一的抗血小板治療不能給房顫患者帶來獲益。房顫患者的抗血小板治療效果不佳，合并冠心?。ㄓ绕湓诩毙怨诿}綜合征急性期）形成血栓或血栓負荷較高的情況下，需結合抗凝治療和抗血小板治療。對于有效性和安全性的利弊權衡非常重要。房顫合并冠心病血栓栓塞的防治以規(guī)范抗凝治療為先，而冠狀動脈粥樣硬化性疾病尤其合并冠心病需要介入治療的患者則應進行抗血小板治療。
□王祖祿：指南傾向于NOAC 和單抗聯(lián)合治療以降低出血風險
另外，心腔內血栓對血小板依賴介于動脈和靜脈之間，高?；颊咭钥鼓委煘橹鳎臀；颊咭钥寡“逯委煘橹鳌２煌愋脱艿募羟新适怯胁町惖?，靜脈的剪切率為20～200S-1，大動脈的剪切率為300～800S-1，小動脈為500～1600S-1，狹窄動脈為800～10000S-1。房顫血栓與動脈粥樣硬化性血栓形成機制存在差異，房顫血栓以血漿因素為主（如凝血因子），易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥、心源性卒中和其他系統(tǒng)栓塞。動脈粥樣硬化性血栓以細胞因素為主（如血小板），易形成動脈粥樣硬化血栓、非心源性卒中和心肌梗死。
房顫患者合并冠心病的抗栓重點
抗凝藥和抗血小板藥合用后的抗栓效果怎么樣？以往的一些研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的患者合并房顫或單純冠心病患者，即使進行了冠心病最佳抗血小板治療仍有較高的心血管事件風險。在以往的研究中，ATT 協(xié)作組16 項試驗薈萃分析中將阿司匹林和對照藥物進行比較，使用阿司匹林可有助于降低心血管事件，但隨訪仍有6.7%發(fā)生主要心血管不良事件。
CAPRIE 研究、CHARISMA 研究分別針對冠心病或明顯的外周動脈粥樣硬化、外周動脈閉塞、主動脈炎嚴重斑塊狹窄的血管進行了研究，無論是對比阿司匹林或氯吡格雷單藥，還是對比阿司匹林+安慰劑與氯吡格雷+阿司匹林，都未能顯示明顯的療效，即風險沒有降低，這些基本未發(fā)生房顫的患者仍存在心血管事件風險。在單藥或雙聯(lián)抗血小板不顯示明顯療效的情況下是否可以加上抗凝藥物？ 2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的大型國際多中心隨機臨床對照的CHARISMA 研究觀察了兩個受試者人群：僅有心血管風險因素但無癥狀的高危人群和確診心腦血管、外周動脈疾病的缺血性疾病患者人群，該研究共納入了15603 例受試者，隨機分為兩組：氯吡格雷+阿司匹林治療組（n=7802），或單用阿司匹林治療組（n=7801）。氯吡格雷+阿司匹林組的主要心血管事件發(fā)生率為6.8%，安慰劑+阿司匹林組的心血管事件發(fā)生率為7.3%。相對危險性降低了7.1%，無統(tǒng)計學意義（P=0.22）。
1996年發(fā)布的CAPRIE 研究最早證實單用氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林。這項隨機、雙盲、國際性臨床研究共納入新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死（心梗）或有癥狀的周圍血管?。≒AD）患者19185 例，隨機分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/d 或氯吡格雷75mg/d，隨訪3年的結果顯示，在降低動脈粥樣硬化性血管疾病患者缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡風險方面，氯吡格雷的療效優(yōu)于阿司匹林，其安全性至少與中等劑量的阿司匹林相當。
Hurlen M.等2002年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的一項多中心、隨機對照試驗結果顯示，非房顫的冠心病患者抗凝聯(lián)合抗血小板治療可降低心血管事件。該研究共納入3630 例心肌梗死后患者，隨訪分配到3 組，以觀察非房顫患者發(fā)生急性心肌梗死后三種治療方案降低心血管事件作用和安全性。一組是華法林單藥組（n=1216），一組阿司匹林單藥組（n=1206），一組是華法林+阿司匹林組（n=1208），主要終點為由死亡、非致命性梗死復發(fā)和血栓栓塞性卒中構成的復合終點。結果顯示，在冠心病發(fā)生心肌梗死的患者中，華法林單藥或聯(lián)合阿司匹林的療效優(yōu)于阿司匹林單藥，可顯著降低血栓栓塞事件風險（P=0.003）。單從整個療效比較，華法林加阿司匹林療效最佳，其次是華法林單藥，阿司匹林單藥療效最差。這一結果是基于西方人群的結果。而在以往研究中，中國人群對華法林的獲益與西方人群是存在差異的。盡管抗凝聯(lián)合抗血小板治療必定是有效的，但同時也要看到出血風險的明顯增加，凈獲益下降。主要的出血風險（包括腦出血、胃腸道出血）都出現(xiàn)明顯的增加，所以使用華法林增加的療效被安全性不佳（出血風險）抵消甚至更差。這也是多年來始終有觀點認為，華法林對冠心病患者或外周動脈粥樣硬化明顯、外周動脈閉塞的患者總體上的獲益不大（雖然近期研究公布了陽性結果），不常規(guī)推薦華法林+阿司匹林治療心肌梗死（除非合并房顫）。
隨機、安慰劑對照的RE-DEEM 研究旨在觀察達比加群在急性冠脈綜合征（ACS）二級預防的作用。研究將心肌梗死后的患者分為2 組，給予達比加群或安慰劑，一級終點是主要或臨床相關的小出血。結果顯示，達比加群的高劑量組復合終點事件發(fā)生率明顯低于低劑量組，但出血事件呈劑量依賴性升高。即高劑量組有效，但出血明顯增加。因此目前針對冠心病的患者抗血小板治療合并抗凝治療還存在一定的質疑。
以往有觀點對使用達比加群存有顧慮，認為其明顯增加心血管事件發(fā)生。然而在RE-LY 研究中，無論患者以前是否有冠心病或發(fā)生過心肌梗死，或有其他因素，比如，是否接受過心臟搭橋、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、冠脈介入治療（PCI）、心臟驟停、心源性死亡，達比加群同樣獲益，均未明顯增加心肌梗死，并非其他個別研究所認為的達比加群略可能增加心肌梗死發(fā)生。另外，非心臟手術后有些患者會出現(xiàn)冠脈血栓事件。近期一項MANAGE 研究就是針對1754 名MINS 患者（非心臟手術后心肌損傷35 天內），觀察非心臟手術后心肌損傷（MINS）患者的死亡、心梗、卒中和其他血管并發(fā)癥風險。研究納入患者的平均年齡為70 歲，結果發(fā)現(xiàn)，達比加群較安慰劑顯著降低非心臟手術后主要血管并發(fā)癥的風險。達比加群組低于安慰劑組的主要療效終點發(fā)生率（11.1%vs.15.2%），達比加群組風險降低了28%（HR=0.72,95%CI:0.55～0.93，P=0.012）。此外，達比加群組非出血性卒中風險較安慰劑組降低了80%（2 次 vs.10 次）。由此可知，目前新型口服抗凝藥物可能在降低血管并發(fā)癥等方面起作用，對于外科手術后高?；颊?，術后就要盡早進行抗凝治療，可能會減少心血管事件。在卒中風險增加的新診斷房顫患者中開展的一項前瞻性、全球注冊GLORIA-AF 研究中，處方達比加群由醫(yī)生決定，與RE-LY EU 說明書處方分析相比，心肌梗死的發(fā)生率低。該研究在超過2年的隨訪期間證明了新型口服抗凝藥物的療效和安全性。
以往用利伐沙班開展的ATLAS-TIMI-46 研究是一項雙盲、劑量遞增的Ⅱ期試驗，納入27 個國家的297 個地區(qū)的3491 例急性冠狀動脈綜合征（ACS）后病情穩(wěn)定的患者，安全性終點和有效性終點分別為臨床主要出血（主要/次要的TIMI 或需要就診的出血），以及心肌梗死、6 個月期間的死亡、卒中或嚴重缺血復發(fā)后需進行血運重建。結果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班（劑量5～20 mg/每日一次，或總劑量相同每日兩次）和抗血小板藥物[阿司匹林組（n=761）或阿司匹林+噻吩吡啶（n=2730）]合用后，最大的問題是利伐沙班與安慰劑相比，出血事件呈劑量依賴性增加（P＜0.0001），利伐沙班10～20mg 組明顯增加出血事件呈劑量依賴性[劑 量5mg 時，HR 2.21（95%CI1.25～3.91）；10mg時，HR 3.35（95%CI2.31～4.87）；15mg 時，HR 3.60（95%CI2.32～5.58）；20 mg 時，HR 5.06（95%CI3.5～7.42）。同時，缺血事件呈現(xiàn)明顯增加。因此目前對于冠心病不合并房顫的患者，是否單用抗凝治療還需要開展更多的研究予以明確。
2017年COMPASS 研究結果顯示，阿司匹林單藥、利伐沙班5mg bid 相比較，利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林100mg od 可顯著降低心血管死亡、卒中及心肌梗死24%。對于外周動脈疾病患者或其他非冠脈疾病的冠心病患者，利伐沙班和阿司匹林雙抗治療在主要終點上有獲益的趨勢，比如使截肢發(fā)生率大為減少（其中不少患者為糖尿病外周血管病變）。從整體上看，雙抗治療對于穩(wěn)定性動脈粥樣硬化心血管患者中可能有效，但對于無房顫的冠心病患者進行雙抗治療，可能目前還沒有確切的定義。
APPRAISE-2 研究的最新發(fā)現(xiàn)表明，在ACS 的二級預防，無論ACS 患者使用阿哌沙班時是否聯(lián)合抗血小板治療，阿哌沙班都不能改善其預后，但是大出血的發(fā)生是明顯增加的。阿哌沙班5mg bid 未能降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，而且國際血栓與止血學會（ISTH）定義的大出血和小出血均有增加。對于冠心病患者的二級預防，使用的抗凝藥物強度、如何應用抗血小板藥物及應用時間多長，目前還需要進一步開展研究。
2018年歐洲心律學會（EHRA）關于NOACs 的實踐指南指出，和華法林相比，NOACs 在房顫合并冠脈疾病患者中同樣具有優(yōu)勢。達比加群具有臨床凈獲益且不增加總心肌缺血事件。2014年《循環(huán)》雜志一項隨訪了13.4 萬例老年房顫患者人群的大型醫(yī)保數(shù)據(jù)研究結果顯示，對于老年非瓣膜性房顫患者，和華法林相比，達比加群并不增加心梗，且顯著降低缺血性卒中和顱內出血風險，有明顯的生存獲益，但胃腸道大出血會有所增加。
房顫合并冠心病PCI后圍手術期如何處理？
房顫合并冠心病患者一旦進行冠狀動脈介入術（PCI），抗凝管理就變得復雜化。20%～30%具有持續(xù)口服抗凝藥指征的房顫（AF）患者同時患有冠心病，其中有相當比例的人群可能需要冠狀動脈介入治療（PCI）。估計在歐洲有100 萬～200 萬抗凝患者，適合行冠狀動脈介入治療。
我國有800 萬～1000 萬例房顫患者，其中約20%～30%即有200 萬例左右房顫患者合并了冠心病。200 萬例房顫合并冠心病患者如果都進行PCI,人群數(shù)量非常龐大。在龐大的PCI 需求的同時，冠心病合并房顫的患者PCI 圍術期的抗栓治療讓冠脈介入醫(yī)生常感到困惑，而一個較令人振奮的消息是，冠心病合并房顫介入治療、急性冠脈綜合癥溶栓等方面的多項研究提供了越來越多的證據(jù)，供冠脈介入醫(yī)生借鑒，未來房顫合并PCI 的抗凝處理將會得到簡化。
一項回顧性調查研究分析了2001年和2006年間426 例行PCI 的房顫患者，其中373 例完成了隨訪。隨機分為兩組：抗凝藥物作為雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓（OAC+DAPT）療法的一部分（n=195），僅抗血小板治療（n=178）。結果顯示，房顫患者進行PCI 術后的不良心血管事件明顯增加，如果用抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物治療可降低其風險，總體的主要心血管事件（MACE）獲益非常大，如靶血管失?。?.2% vs.16.7%，P＜0.01）、血栓栓塞（1.7% vs.6.9%，P=0.02）、死亡（17.8% vs.27.8%，P=0.02），試驗組較抗血小板組顯著改善MACE 事件獲益（38.7% vs.26.5%，P=0.01），僅大出血略微增加（14.9% vs.9.0%，P=0.19）。
2017年ESC 雙聯(lián)抗血小板治療指南建議，PCI 術后需要OAC 的患者，應根據(jù)血栓與出血風險選擇雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療。過去20年的觀點認為，PCI 圍術期的標準抗血小板方案是阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，以降低PCI 相關的血栓和心肌梗死再發(fā)的風險，由于年齡、合并癥和卒中危險因素，使行PCI 置入支架的房顫患者屬于高危人群。冠心病合并房顫的患者行PCI 絕大多數(shù)需要抗凝聯(lián)合抗血小板治療，而這一治療方案以往缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。一項對2004年至2011年330 萬例的患者行PCI 支架置入術的分析結果顯示，PCI 術后進行抗凝治療的風險差異明顯（風險差異=3.39%，95%CI：3.20～3.59，P＜0.001），一旦發(fā)生出血后，院內死亡率將會增加（無出血的院內死亡率1.87% vs.大出血的院內死亡率5.26%）。這正是以往介入醫(yī)生不選擇抗血小板和抗凝聯(lián)合治療的原因：只要加上抗凝治療，出血就會發(fā)生。而出血一旦發(fā)生就面臨著停用抗凝藥物及一或兩種抗血小板藥物。既往研究表明，一旦停用雙聯(lián)抗血小板藥物，心血管事件率將大為增加，易導致藥物洗脫支架（DES）植入術后支架內血栓形成，這是冠脈介入治療醫(yī)生必須權衡考慮的一對固有矛盾。WOEST研究顯示,三聯(lián)抗栓治療的出血風險是雙聯(lián)抗栓治療的2.29 倍（44.4% vs.19.4%）。王祖祿教授表示，我們中心前段時間抽查結果顯示，由于擔心發(fā)生較高的出血風險，PCI 術后行抗凝治療的房顫患者非常少，只占總例數(shù)的5%～10%，但近一年來有明顯的改變。
雙聯(lián)抗栓是指在房顫擬行PCI 的患者中采用華法林+阿司匹林或華法林+氯吡格雷的抗栓策略。開放標簽、隨機對照的WOEST 研究共納入573 例接受口服抗凝藥并行PCI 治療的患者，隨機分成兩組。結果發(fā)現(xiàn)，華法林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療與華法林+氯吡格雷+阿司匹林三聯(lián)抗栓治療的療效相當，可降低出血風險。該研究發(fā)表后刊載于《柳葉刀》雜志（the Lancet），引用率極高。WOEST 研究首次在PCI 術后需口服抗凝藥物的患者中證實了雙聯(lián)治療有效，與三聯(lián)抗栓相比,華法林+氯吡格雷75mg/d 的雙聯(lián)治療能有效降低1年出血風險64%,而不增加血栓風險（主要終點）且預防缺血風險的療效即死亡、心肌梗死、靶血管重建（TVR）、卒中、ST 的復合缺血事件率（三聯(lián)抗栓17.6% vs.雙聯(lián)抗栓11.1%）不劣于三聯(lián)抗栓組（次要終點）。
該研究是經過較好設計，但也有局限性，比如，開放設計，可能產生偏倚；納入的患者病情不嚴重，例數(shù)過少，患者均為西方人群，且設定了很多限制條件，比如患者INR 值都穩(wěn)定在2.0～2.5 后再進行PCI，與真實世界的臨床實際有差距。因此該研究盡管有很好的提示和結果，也不能代表華法林治療冠心病合并房顫PCI 患者的臨床真實情況；未收集華法林的INR 在治療范圍內的時間（TTR）信息；旨在評價雙聯(lián)在主要出血終點方面的優(yōu)效性，并不是為評價次要血栓事件終點的非劣效性而設計；在雙聯(lián)治療組中，未使用安慰劑代替阿司匹林。
關于導管消融圍術期的抗凝治療，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等新型口服抗凝藥物都開展了在PCI 術后或急性冠脈綜合征（ACS）合并房顫患者中進行抗栓治療的國際性隨機對照研究。
目前已經完成了3 項國際多中心隨機對照試驗研究，針對不同的新型口服抗凝藥物在PCI 術后或ACS 合并房顫患者中進行抗栓治療。一是RE-DUAL PCI 研究，共納入2725 例非瓣膜性房顫PCI 伴支架置入患者，PCI 后≤120 小時隨機分為3 組：達比加群150mg bid + P2Y12 抑制劑組、達比加群110mg bid + P2Y12 抑制劑組，或華法林（INR 2.0～3.0）+阿司匹林+P2Y12 抑制劑組，主要終點為支架血栓事件及支架術后臨床相關出血事件，平均隨訪14 個月。REDUAL PCI 的結果顯示，150mg 或110mg 的達比加群均顯著降低了雙聯(lián)治療組的ISTH 大出血/臨床相關非重大出血事件（CRNM）的發(fā)生率分別降低48%和28%，低于華法林三聯(lián)抗栓治療組，安全性較好，但在復合有效性終點（總血栓栓塞事件的發(fā)生率）方面，達比加群酯雙聯(lián)治療組與華法林三聯(lián)抗栓治療組之間無顯明顯差異。對于死亡、主要心血管事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞）、非計劃的血運重建復合終點[HR:1.04（95%CI:0.84～1.29），非 劣 效 性P=0.005]。該研究的樣本量很難實現(xiàn)對這些復合終點的療效觀察，需增加樣本量才能實現(xiàn)有效性終點的觀察。這項研究在不同亞組分析結果顯示，年齡、PCI 復雜性、糖尿病、體重等因素未影響達比加群獲益。亞組分析結果與總體結果相比，抗栓效果稍差，但大體相當。即PCI 術后的房顫患者即使合并ACS、支架治療，達比加群+P2Y12 抑制劑雙聯(lián)抗栓治療均較三聯(lián)抗栓治療降低出血風險，在不同年齡組上亦無明顯差異。
二是PIONEER AF-PCI 研究，作為一項開放標簽、隨機、對照的Ⅲb 期安全性研究，入組了2124 例接受PCI 支架植入術的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性非瓣膜性房顫（NVAF）患者。隨機分為三組：利伐沙班15mg（4 次/d）+P2Y12 受體拮抗劑，極低劑量利伐沙班2.5mg bid+雙聯(lián)抗血小板治療；經典三聯(lián)抗栓，即華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物。主要研究終點是有臨床意義的出血[心肌梗死溶栓試驗（TIMI）定義的出血或需要醫(yī)療干預的出血]。主要結果顯示，利伐沙班兩種劑量方案相比三聯(lián)抗栓治療組，均明顯降低出血事件。利伐沙班15mg 聯(lián)合單藥抗血小板治療，顯著降低有臨床意義的出血。研究結果顯示，相比三聯(lián)抗栓方案，基于利伐沙班的雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療方案出血發(fā)生率明顯更低。上述兩項研究的入組患者平均年齡為70 歲左右，以歐美人群為主。RE-DUAL PCI 研究定義高齡患者為80 歲以上（日本70 歲以上），均進入110mg 達比加群組，亞洲患者僅占11.5%。PIONEER 研究中亞洲患者僅占4%。三是2019年3月最新發(fā)布的AUGUSTUS ACS-PCI 研究，結果顯示，基于阿哌沙班新型口服抗凝藥（NOAC）+ P2Y12 抑制劑的聯(lián)合方案可顯著降低出血風險且不增加血栓事件。
王祖祿教授指出，目前指南傾向于新型口服抗凝藥物聯(lián)合單抗。2018年EHRA 指南對使用新型口服抗凝藥物的房顫患者合并PCI/急性冠脈綜合征的急性期管理、擇期PCI 和急性冠脈綜合征都有相應的一些建議。對于急性冠脈綜合征患者行PCI，通常先停用新型口服抗凝藥物，再行負荷劑量阿司匹林（150～300mg）+/P2Y12 抑制劑作為標準流程。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）可以溶栓或直接PCI（優(yōu)先選擇）。
在PCI 治療后重新啟用新型口服藥聯(lián)用單藥抗栓或雙聯(lián)抗栓，近期指南建議評估患者使用三聯(lián)抗栓或兩聯(lián)抗栓缺血風險，應基于冠脈病變是否復雜，手術結果是否較好等。另外，還要評估不可控制的高危出血風險和低血栓栓塞風險（擇期PCI 患者通過REACH或SYNTAX 評分；ACS 患者GRACE ≥140）。如果缺血風險不高，多數(shù)傾向縮短三聯(lián)抗栓治療時間（雙聯(lián)抗栓聯(lián)合新型口服抗凝藥物），然后就轉換成雙聯(lián)抗栓（抗血小板藥物，多數(shù)推薦氯吡格雷+新型口服抗凝藥物），最后轉換為新型口服抗凝藥物單藥抗栓。
2016年ACC/AHA 指南建議，對于缺血風險非常高、出血風險低的患者，可適當延長雙聯(lián)抗栓的時間，并選用新型抗血小板藥物。延長聯(lián)合治療時間的因素主要有：使用傳統(tǒng)DES；高血栓栓塞風險（REACH 或SYNTAX 評分高、LM、LAD 近端，分支近端支架置入；復發(fā)性心肌缺血；支架血栓形成等）和低危出血風險。2018年北美房顫患者PCI 術后的抗栓治療共識對接受PCI 的房顫患者的抗栓治療策略和持續(xù)時間給予了建議。PCI 術前采用三聯(lián)抗栓，評估出血和缺血風險后，多數(shù)患者可直接進行兩聯(lián)抗栓治療（如常見的氯吡格雷聯(lián)合新型口服抗凝藥物）；對于高缺血/血栓和低出血風險的患者，或低缺血/血栓或高出血風險的患者，可能需要適當延長三聯(lián)抗栓治療。通常可以看到，這些三聯(lián)抗栓適當延長治療時間長度與以往的6 個月時間相比，已出現(xiàn)明顯縮短的趨勢。
王祖祿教授最后總結，房顫與冠心病并存的比例高達20%～30%。冠脈血栓形成機制與房顫不同，如合并存在需進行抗凝聯(lián)合抗血小板治療。冠心病單純抗血小板藥物治療殘存的心血管事件風險高，華法林與阿司匹林聯(lián)合心血管事件，但出血風險增高，不推薦應用。房顫患者可選擇新型口服抗凝藥物抗凝治療，由于華法林在冠心病二級預防中降低心血管事件，但出血風險增加，不推薦應用。冠心病合并房顫進行PCI 治療的患者應根據(jù)栓塞和出血的風險權衡利弊選擇抗凝與抗血小板藥物的聯(lián)合治療方案。未來隨著指南共識的不斷推出和高質量的臨床實驗提供了相應的有效結果，對于房顫合并冠心病患者的冠脈介入抗栓治療策略的把握變得非常容易，將為保證PCI 患者安全性起到非常好的作用。
專家小傳
王祖祿，現(xiàn)任沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所副所長，心血管內科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，醫(yī)學博士。1997年9月至1999年9月獲世界衛(wèi)生組織獎學金，在美國Oklahoma 大學研修2年心電生理和經導管消融術治療快速性心律失常。兼任美國心臟病學會資深會員（FACC），中國心律協(xié)會副主任委員，中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會委員兼兩個專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心律學分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科分會副總干事和心律失常專業(yè)委員會主任委員，全軍心血管內科專業(yè)委員會副主任委員，遼寧醫(yī)學會心電生理和起搏分會現(xiàn)任主任委員，遼寧醫(yī)學會內科學分會副主任委員。
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